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1、2022年YIN道镜在子宫颈锥切术后患者HSIL及以上病变残留/复发检出中的作用(全文)【摘要】目的探讨阴道镜检查在锥切术后子宫颈高级别鳞状上皮内病变(highgradesquamousintraepithelialIesionzHSIL)及以上病变(HSIL+)残留/复发检出中的作用。方法回顾性分析2018年1月至2020年12月因子宫颈癌前病变锥切术后细胞学/HPV检测异常转诊北京大学第一医院妇产科阴道镜检查的422例患者的临床资料。结果422例转诊阴道镜检查的患者中，HSIL+残留/复发总体检出49例，总风险为11.61%(49/422),46例为HSILz3例为浸润癌。其中38例为子宫
2、颈HSIL+,占HSIL+检出的77.55%(38/49),11例为阴道高级别鳞状上皮内病变,占HSIL+检出的22.45%(11/49)。以阴道镜印象HSL低级别上皮内病变(LSIL)为阈值，阴道镜下活检病理检出HSIL+的敏感性分别为38.78%和87.75%。单因素分析发现:细胞学NASC-US(P=0.00)、HPV16/18阳性(P=O.00)、细胞学和HPV检测任一阳性(=0.00)、阴道镜印象HSIL(=0.00)、阴道镜印象LSIL(P=0.00)对锥切术后HSIL残留/复发评估有统计学差异；多因素回归分析发现，细胞学ASC-USHPV16/18阳性、阴道镜印象HSIL、阴道镜
3、印象LSIL均是锥切术后HSIL残留/复发的独立危险因素。结论阴道镜在评估子宫颈锥切术后HSIL+残留/复发中有明显作用，建议在阴道镜下任何可见异常区域行多点定位活检+ECC,以提高HSIL+残留/复发的检出。【关键词】子宫颈锥切术；阴道镜；活检；宫颈管搔刮术；宫颈上皮内病变；病变残留/复发子宫颈癌前病变行子宫颈锥切术后仍有病变残留/复发以及较普通人群明显增高的人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)相关肿瘤风险”5,目前建议术后应行长达25年的随访。虽然大量研究已经证实子宫颈锥切术后以HPV为基础的检查可提高检测的敏感性，且可忽略切缘状况，但对于术后HPV或子宫颈细胞学
4、异常者转诊阴道镜检查仍是临床处理的重要环节。锥切术后由于解剖的改变及宫颈管硬化狭窄、转化区部分或完全不可见比例增加，增加了阴道镜下评估的难度。目前尚无研究充分评估过阴道镜在子宫颈锥切术后病变残留/复发检出中的作用，为了进一步了解锥切术后阴道镜检查在病变残留/复发检出中的作用，本文回顾性总结了因子宫颈锥切术后细胞学/HPV检测异常转诊北京大学第一医院妇产科阴道镜检查的422例患者的临床资料，探讨阴道镜检查在锥切术后病变残留/复发检出中的作用。资料与方法一、研究对象选取2018年1月至2020年12月因子宫颈癌前病变行子宫颈锥切术后细胞学/HPV异常或术后6个月细胞学及HPV双阴性但切缘阳性转诊北
5、京大学第一医院妇产科行阴道镜检查的422例患者作为研究对象，患者年龄2181岁，平均年龄(44.4011.17)岁。二、研究方法1 .采集病例资料：包括术后监测结果(子宫颈液基细胞学检查或和高危型HPV检测)、阴道镜评估结果(转化区类型、阴道镜诊断)、子宫颈活检病理结果(点活检或和颈管黏膜搔刮术(endocervicalcurettagezECC)o2 .子宫颈细胞学检查：均采用子宫颈液基薄层细胞检测系统制片，2014年TBS诊断系统诊断。将细胞学结果不能明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞(atypicalsquamouscellsofunderterminedsignificance,ASC-
6、US)及以上定义为细胞学异常。3 .HPV高危亚型检测：采用PCR技术检测14种高危亚型,包括HPV16x18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型，并将结果分为HPV16/18阳性及HPV16/18阴性组。4 .阴道镜检查：转诊阴道镜检查指征为随访监测中任一细胞学或HPV异常或术后6个月细胞学HPV双阴性但切缘阳性者。所有阴道镜检查按标准流程操作，在阴道镜下评估转化区类型以及是否有可疑病变，按照2011年IFCPC阴道镜术语进行阴道镜印象评判，结果统计为正常阴道镜所见、低级别病变及以下、高级别病变及可疑浸润癌。5 .子宫颈活检病理结果：对于阴道镜下任何可见
7、病变区域行多点定位活检，必要时行颈管黏膜搔刮术(ECC)。全部标本送病理检查，子宫颈上皮内病变的诊断采用世界卫生组织(WHO)2014年两级分类法鳞状上皮内高度病变(high-gradesquamousintraepitheliallesion；HSIL)及鳞状上皮内低度病变(IOW-gradesquamousintraepitheliallesion,LSIL)标准诊断。三、统计学分析采用SPSS19.0统计软件进行分析,组间差异采用2检验,P0.05为差异有统计学意义，相关性分析采用二元logistics线性回归分析。结果一、单因素分析结果1 .细胞学异常：细胞学ASC-US及以上者中，H
8、SIL及以上(简称HSIL+)检出率为20.95%(31/148),与细胞学未见异常者HSIL+检出率比较，差异有统计学意义(2=18.46,P=O.00),见表1o细胞学异常检出HSIL的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值见表202 .HPV高危亚型检测：在HPV阳性者中，HSIL+检出率为13.04%(42/322),与HPV阴性者相比，HSIL+检出率差异无统计学意义(2=2.97,P=O.06);在HPV16/18阳性者中，HSIL+检出率为23.39%(29/124),与HPVl6/18阴性者相比，HSIL+检出率差异有统计学意义(2=23.90,P=0.00);46例锥切术后6
9、个月细胞学HPV检测双阴性但切缘阳性者无病变残留检出，见表1oHPV高危亚型及HPV16/18亚型阳性检出HSIL+的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值见表23 .阴道镜检查及印象：在422例锥切术后行阴道镜检查者,转化区1型46例(10.90%z46/422),2型57例(13.51%,57/422),3型305例(72.27%,305/422),转化区硬化粘连/无法识别粘例(3.32%,14/422)。阴道镜下未见异常183例(44.53%z183/411),低级别异常183例(44.53%x183/411),高级别异常45例(10.95%f45/411)。以阴道镜印象LSIL为阈值，
10、HSIL+检出率为18.86%(43/228),与阴道镜下未见异常者相比，HSIL+检出率差异有统计学意义(2=23.47,P=OQO);以阴道镜印象HSIL为阈值，HSIL+检出率为42.22%(19/45),与阴道镜印象LSIL者相比，HSIL+检出率差异有统计学意义(X2=41.18,P=0.00),见表1。阴道镜印象LSIL及NHSIL检出HSIL的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值见表2o表1不同检查结果下HSIL+检出率比较/?(%)项目例数HSIL+T值产值细胞学未见异常25717(6.61)18.460.00ASC-US14831(20.95)HPV阴性815(6.17)2
11、.970.06阳性32242(13.04)HPV16/18阴性27918(6.45)23.900.00阳性12429(2339)细胞学/HPV双阴性4606.980.00任一阳性35948(1337)转化区可见度完全可见10313(12.62)0.060.86不完全可见30836(11.69)阴道镜印象未见异常1836(3.28)23.470.00LSIL22843(18.86)阴道镜印象LSIL36630(8.20)41.180.00HSIL4519(42.22)表2不同检查方法的检测效能(%)检测方法敏感性特异性阳性预测值阴性预测值细胞学ASC-US64.5867.2320.959339H
12、PV阳性8936213513.0493.83HPV16/18阳性61.707331233993.55细胞学/HPV任一阳性100.0012.891337100.00阴道镜印象LSIL87.7548.9018.8696.72阴道镜印象HSIL38.7892.8242.2291.804.阴道镜下活检病理结果：阴道镜下多点定位活检病理检出HSIL+38M9.00%,38/422),ECC检出15例(4.26%,15/352),其中11例由ECC单独检出(3.13%,11/352),占HSIL+检出的22.45%(11/49)检出的49例(11.61%,49/422)HSIL+患者中，46例为HSIL
13、,3例为浸润癌。其中38例为子宫颈HSIL+患者，占HSIL检出的77.55%(38/49),11例为阴道高级别鳞状上皮内病变，占HSIL+检出的22.45%(11/49)。二、多因素分析结果将上述2检验中PHSIL是锥切术后检出HSIL的独立危险因素，见表3。表3锥切术后HSIL+检出的多因素分析项目值Wals2fi产值OK值95%值细胞学ASC-US0.996.450.012.68L255.75HPV16/18阳性13511.250.003.851.758.45阴道镜印象LSIL1.6611.000.005.271.97-14.07阴道镜印象HSIL1.025.610.032.771.19
14、6.44讨论一、应重视锥切术后长期随访子宫颈高级别病变锥切术后子宫颈高级别病变治疗后HSIL残留/复发风险为5%10%1-4,切缘阳性者是切缘阴性者的5倍左右H5；子宫颈高级别病变治疗后浸润癌的风险是普通人群的2-4倍6-8,子宫颈高级别病变治疗后外阴、阴道、肛门、口咽部癌前病变及浸润癌的风险增加，故目前建议子宫颈锥切术后应进行长达25年的随访【1。一”】。二.锥切术后阴道镜下HSIL+检出的敏感性及残留/复发病变的检出目前大量研究已证实锥切术后病变残留/复发监测最敏感的指标为HPV检测，HPV预测的灵敏度较切缘提高35%,且准确度在切缘阳性或阴性间无差别，锥切术后39个月hrHPV阴性者，则
15、无论切缘状态，病变残留/复发的风险1%2121.在本研究中也显示锥切术后HPV检测在预测锥切术后HSIL残留/复发敏感性可高达89.36%,同时也发现，锥切术后细胞学联合HPV检测预测HSIL+残留/复发的敏感度和阴性预测值均为100.0%,与陈丽梅等的研究结论一致。另有研究发现无论是HPV定性检测还是分型检测的与锥切术前相同亚型阳性检测结果对预测锥切术后HSIL病变残留具有100%敏感性，且亚型检测阳性预测值44.4%,定性检测阳性预测值22.2%,治疗后新检测出的亚型阳性结果的阳性预测值为0%【冏。由此可见，锥切术后HPV检测，或联合细胞学检测可有效监测HSIL+的残留/复发。2019AS
16、CC指南也建议锥切术后行基于HPV的检测【划，如果HPV检测阴性者，理论上CIN3+残留/复发风险小于1%,如果阳性建议转诊阴道镜检查。但在研究中也发现虽然锥切术后HPV检测有非常高的预测HSIL残留/复发的敏感性，但因其特异性相对差，临床上不能以其阳性结果作为进一步临床处理的依据，仍需转诊阴道镜进一步评估。在临床上发现锥切术后可致子宫颈硬化狭窄，转化区部分或完全不可见比例明显增加【14-15,导致阴道镜评估的困难。对于锥切术后阴道镜的作用，目前的研究结论不一致。Chen等16对3582例锥切术后患者进行随访，认为阴道镜在诊断锥切术后病变持续存在中具有不可缺少作用，Morton等口力研究发现，
17、锥切术后6个月阴道镜下可见任何异常时其发现HSIL+的敏感性为40%特异性为81%;12个月时敏感性为24%,特异性为80.5%;Thompson等【峋研究发现锥切术后12个月阴道镜检查不满意的几率为30%,阴道镜的敏感性47%,特异性95%;Heinonen等Ui研究发现，锥切术后阴道镜检查在细胞学高级别异常且阴道镜印象为高级别异常者中检出HSIL+的敏感性仅为0%。在本研究中发现无论是以阴道镜下高级别病变为活检阈值还是以低级别病变为活检阈值，阴道镜下多点活检检出HSIL的敏感性均较未行锥切者降低【2。】,但在以阴道镜下低级别病变为阈值下阴道镜检出HSIL+的敏感性可达87.75%,明显高于
18、以高级别病变为活检阈值的38.78%,也符合目前阴道镜下任何可见异常区域多点定位活检的建议，以提高阴道镜下HSIL+检出率【21三.ECC在锥切术后检测异常者管理中的作用目前已有多项研究显示，锥切术后患者阴道镜评估同时行ECC可显著增加HSIL诊断率，尤其是在切缘阳性者中。刘莉等对1502例HSIL锥切术后患者随访6个月，发现48例病变残留者(3.2%,48/1502),其中40例为点活检诊断，4例(8.3%)为ECC诊断，4例(8.3%)为点活检及ECC同时诊断。陈丽梅等4对1005例HSIL锥切术后患者随访24个月，发现13例HSIL+复发(1.3%,13/1005),其中3例为点活检诊断
19、，6例为ECC诊断，3例为点活检及ECC同时诊断。Cao等3对HSIL锥切术后常规行细胞学联合HPV检测+ECC,ECC检出了31%(18/58)HSILo在本研究中发现，422例锥切术后患者阴道镜下转化区3型/无法识别率高达70%,对352例患者行ECC,共检出15例HSlL+(4.26%,15/352),其中11例由ECC单独检出(3.13%,11/352),占总HSIL+检出的22.45%(11/49)o由于锥切术后更大比例患者无法通过阴道镜判断宫颈管内有无病变，尤其是当宫颈管内有病变残留/复发时，ECC可起到重要作用。四、锥切术后阴道镜检查时应重视对阻道壁的检查HPV感染可致外阴、阴道
20、、子宫颈、肛门、口咽等部的癌前病变及浸润癌，所以在对HPV感染者行阴道镜检查时应全面检查外阴、阴道、子宫颈及肛周等部位，必要时还应行肛门镜。已有多项研究发现因HSIL锥切术后或全子宫切除术后女性其高级别阴道上皮内病变(HG-VaIN)或阴道癌的风险明显增高。瑞典基于人群的队列研究发现，因CIN切除子宫和有CIN3/AIS史者的阴道癌发病率分别为51.3/100000(95%34.4-76.5)和17.1/100000(95%C712.5-23.4)z与因子宫颈良性疾病切除子宫者相比，年龄调整的发病率比分别为21.0(95%13.432.9)和5.81(95%C74.00-8.43)2引；YU等
21、124)对近7年诊断的118例VaIN患者回顾性总结发现，97例(82.2%)既往或现在同时发现宫颈病变或子宫颈癌，Field等25对15年资料进行回顾性总结发现,65%的VaIN患者要么已经接受或将接受CIN的治疗，由此可见，子宫颈癌前病变同时伴发阴道癌前病变的概率较高，尤其是在推切术后持续HPV感染者中，应在阴道镜同时评估，对任何可疑病变区域也应充分活检，及时发现有无阴道的HSIL+o在本研究中对推切术后监测异常者行阴道镜检查时，检出的49例HSIL者中11例，占HSIL+检出的22.45%(11/49),应引起重视，避免进展为阴道浸润癌。总之，阴道镜在评估子宫颈锥切术后HSIL残留/复发中有作用，建议在阴道镜下任何可见异常区域行多点定位活检ECC,以提高HSIL+残留/复发的检出。
