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1、自下而上,自上而下,心理因素,外周因素,肠易激综合征 (IBS),自下而上自上而下心理因素外周因素一种器质性病变无法解释的肠道,自下而上,心理因素,外周因素,肠易激综合征 (IBS),自上而下,自下而上心理因素外周因素肠易激综合征 (IBS)自上而下一种,IBS,GS CD,GS, 谷蛋白过敏; CD, 乳糜泻,对谷蛋白的不良反应组织学/血清学 不能诊断为乳糜泻（CD）GS与IBS有重叠有数据表明，不含麸质饮食可改善谷蛋白过敏（GS）,正常,乳糜样,Sapone et al., BMC Medicine 2012;10;13,非乳糜泻的谷蛋白过敏(GS)“the land of no man”
2、,IBSGS CDGS, 谷蛋白过敏; CD, 乳糜泻对,GCDn=22,DQ 2/8 +n=11,DQ2/8 n=11,GFDn=23,DQ 2/8 +n=11,DQ 2/8 n=12,4 周,GCD组与GFD组比较：,-,小时,小时,小时,小时,小时,白介素-10,粒细胞刺激因子,稻类,麸质,稻类,稻类,麸质,麸质,IBS-Dn=45,排便次数/日小肠黏膜通透性(乳果糖/甘露醇排泄率)小肠和乙状结肠中的闭合带(ZO-1)外周血单核细胞(PBMC)释放细胞因子对组织结构及转运无影响,GCD, 含麸质饮食; GFD, 不含麸质饮食,甘露醇排泄量,乳果糖排泄量,IBS-D患者不含麸质饮食的对照研
3、究,Vazquez-Roque MI et al., Gastroenterology 2013;144:903-11,GCDDQ 2/8 +DQ2/8 GFDDQ 2/8 +D,37 例IBS患者 (按罗马II诊断标准：15例腹泻型IBS, 10例便秘型IBS, 12例交替型IBS)20例健康对照组对粪便微生物进行焦磷酸测序,F: 厚壁菌门; B:拟杆菌门,抑郁(40%),微生物学与IBS 表现型的关联,抑郁 (9%)与一般资料类似,高F/B比值,抑郁 (40%),37 例IBS患者 (按罗马II诊断标准：15例腹泻型IB, 与对照组相比，总体有机酸水平升高(P=0.014), 其中乙酸 (
4、P = 0.049), 丙酸(P =0.025) 相比对照组或乙/丙酸水平较低的IBS患者，乙/丙酸水平高的IBS患者胃肠道症状更严重、生活质量也较差,N=26N=26,粪便中的有机酸,腹痛严重程度 (0-100),腹胀严重程度 (0-100),丙酸,乙酸,异戊酸,戊酸,乳酸,琥珀酸,甲酸,丁酸,对照组,对照组低有机酸IBS高有机酸IBS,对照组低有机酸IBS高有机酸IBS,Tana C et al., Neurogastroenterol Motil 2010;22:512-e115,IBS症状与有机酸的关联, 与对照组相比，总体有机酸水平升高(P=0.014), 其,*,*,结肠黏膜中的T
5、LR-4 mRNA,GUSB,TLR4,GUSB,TLR4,GUSB,TLR4,HC,IBS,UC,病原体结合,炎症因子,IFN及IFN诱导基因,微生物参与IBS先天的免疫反应,Cremon et al., DDW 2013,*结肠黏膜中的TLR-4 mRNAGUSBTLR4GUS,健康组,腹泻型IBS组,健康组,腹泻型IBS组,健康组,健康组,腹泻型IBS组,腹泻型IBS组,紧密连接,附着连接,桥粒,连环蛋白1,连环蛋白,E-钙粘着蛋白,F-肌动蛋白,肌球蛋白,闭合蛋白,角蛋白,桥粒芯蛋白,桥粒胶蛋白,桥粒斑蛋白,微绒毛,连接扩张比率,细胞间距,细胞骨架压缩,连接,压缩性连接,紧密连接蛋白,
6、闭合带-1,疼痛强度关联 (r=0.74; P=0.002),腹泻型IBS患者空肠紧密连接异常,Martinez et al., Gut 2012 e-pub,健康组 腹泻型IBS组 健康组腹泻型 健康组,(ng/mL),0,1601208040,健康组,腹泻型-IBS 双向型-IBS,便秘型-IBS,IBS,*,粘膜活检,细胞间通透性,闭合蛋白,肌球蛋白II,肌动蛋白,带蛋白,紧密连接蛋白,闭合带-1,闭合带-2/3,B闭合蛋白mRNA,B闭合蛋白mRNA,A紧密连接mRNA,A紧密连接mRNA,异硫氰酸荧光素磺酸,紧密连接(TJ)的基因表达,疼痛强度关联 (P=0.006),健康组,IBS
7、,IBS,健康组,IBS,IBS,健康组,Piche et al. Gut 2009;58:196-201,IBS粘膜活检的细胞通透性研究,健康组,IBS,(ng/mL)0160健康组腹泻型-IBS 双向型-I,腹痛严重程度与神经周围肥大细胞有关(r = 0.75; p = 0.001),肥大细胞,神经,肥大细胞神经,Barbara et al., Gastroenterology 2004;126:693-702 Barbara et al., Gastroenterology 2007;132:26-37 Cenac et al., J Clin Invest 2007;117:636-4
8、7,IBS腹痛与神经周围肥大细胞,腹痛严重程度与神经周围肥大细胞有关(r = 0.75; p,IBS患者粘膜上清液诱发一个粘膜下神经元的代表性动作电位,F/F=0.2%,HC6,IBS介质,粘膜下丛,手术切除的人结肠标本,400 ms,D-IBS134,快速神经成像,0s,0.85s,IBS患者粘膜下神经元对粘膜上清液的应答,Buhner et al., Gastroenterology 2009;137:1425-34,IBS患者粘膜上清液诱发一个粘膜下神经元的代表性动作电位,微生物,食物,谷氨酰胺,肠腔内,免疫活化,胆汁酸,上皮细胞,乙酰胆碱,神经生长因子,类胰蛋白酶,外源性和内源性神经,
9、胞吞转运作用,紧密连接蛋白,白介素,肥大细胞,粘膜,相互作用,外周机制自下而上的信号传导,微生物食物谷氨酰胺肠腔内免疫活化胆汁酸上皮细胞乙酰胆碱神经,自下而上,自上而下,心理因素,外周因素,肠易激综合征 (IBS),自下而上自上而下心理因素外周因素肠易激综合征 (IBS)一种,NOPSY,FGID,* IBS是焦虑与抑郁发生的独立危险因素,!,*,12 年(问卷调查),YESPSY,FGID: 功能性胃肠病; FD: 功能性消化不良PSY: psychological 心理症状,Koloski et al., Gut 2012;61:1284-90,焦虑与抑郁：原因还是结果?,1775例 参与
10、者,1002新发 FGID = 22%IBS = 8%FD = 4%,NOFGID* IBS是焦虑与抑郁发生的独立危险因素!*12,-,对女性的影响, 男性,普通外伤,体罚,精神虐待,性虐待,早期不良生活事件（100%）,Bradford et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:385-90,早期不良生活事件对IBS发病的巨大影响(18周岁之前),100%80%60%40%20%0%,*P0.01,*,*,*,*,对照(n=453),IBS(n=453),-对女性的影响 男性 普通外伤,1994年10月19日,1770人受到感染1684 名小学生
11、 (95%) 儿童, 3-10 岁86 名教师 (5%) 成人 19-63 岁,发育中的小肠对感染更易感 通透性增加免疫系统未成熟肠道神经系统未成熟是否儿童更易发生感染后IBS？,36 所学校博洛尼亚地区,金枪鱼酱肠炎沙门氏菌D,Cremon et al., DDW 2013 Mo2035,博洛尼亚沙门氏菌爆发(儿童期vs成年期生活影响比较),1994年1770人受到感染发育中的小肠对感染更易感 36,消化不良,感染发生时的年龄儿童,OR1.04,95%CI0.60-1.79,P1.002+,IBS,成人儿童,0.732.25,0.38-5.721.28-3.96,0.733+0.005*,成
12、人,1.00,0.26-3.82,1.000*,与PI-IBS独立相关的因素:,女性精神心理和身体的生活质量,按罗马III诊断标准，随机入组572例暴露及非暴露人群，按年龄、性别、地域进行配对；该调查进行时所有人均为成人,Cremon et al., DDW 2013 Mo2035,博洛尼亚沙门氏菌爆发(儿童期vs成年期生活影响比较),消化不良感染发生时OR95%CIPIBS成人0.730.,IBS是一种包含不同表现型的临床症状多元化疾病心理与外周因素的影响几乎同样重要儿童时期生活中的心理和/或身体的不良事件和/或感染将增加BS远期发生的风险中枢及外周因素的组织学、分子细胞学的基础研究正在进行中,结 论,IBS是一种包含不同表现型的临床症状多元化疾病结 论,Thanks!,Thanks!,
