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1、PLA微球的研究进展,PLA微球的研究进展,聚乳酸简介,聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世纪90年代迅速发展起来的新型的可降解高分子材料。单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸分子在一起,-OH与别的分子的-COOH脱水缩合,-COOH与别的分子的-OH脱水缩合,就这样,它们手拉手形成了聚合物,叫做聚乳酸. 聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族,2010/12/8,2,聚乳酸微球的进展,H,C,C,ll,O,O,CH3,HOOCCH（CH3）nOH,聚乳酸简介聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是,Pla微球的特点,微球：是指药物被溶解、分散或被吸附在药
2、物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型球形微粒PLA微球的特点：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。,2010/12/8,3,聚乳酸微球的进展,Pla微球的特点微球：是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体,聚乳酸的性能,聚乳酸(PLA)是一种典型的合成类可完全生物解材料（1）以水解为主要形式，通常不需要特殊水解酶，降解产物可参加体内循环，最终以二氧化碳和水的形式排出体外，对环境不产生污染。(2)聚乳酸的力学性能主要受其结晶度的影响。聚乳酸的结晶度和其分子
3、量有直接的关系。需要根据医学上不同的要求制备不同分子量的聚乳酸.(3)聚乳酸作为医用生物材料应用重点是其无毒性而且具有防粘连、诱导骨生长及逐步降解、吸收等特性。(4) 经美国食品和药品管理局(FDA)批准医用高分子材料。,2010/12/8,4,聚乳酸微球的进展,聚乳酸的性能聚乳酸(PLA)是一种典型的合成类可完全生物解材,聚乳酸的应用,用可降解的生物高分子作药物载体长期植入体内后，可以控制药物的释放速度，并可实现药物的靶向释放，提高药效。目前，PLA微球作为多肽、蛋白类药物的载体己广泛应用于免疫学、基因治疗、肿瘤治疗、骨缺损修复、眼科等众多领域中。L-PLA is used as sutur
4、es and dental, orthopedic, and drug delivery devices. D,L-PLA is used mainly for drug delivery. Both are of interest in the area of tissue engineering.,2010/12/8,5,聚乳酸微球的进展,聚乳酸的应用用可降解的生物高分子作药物载体长期植入体内后，可,聚乳酸的合成方法,聚乳酸基本结构是乳酸,其两种制备方法：(1)直接法：由乳酸通过缩合直接制备聚乳酸优点:成本低。缺点：产生高分子量PLA非常困难。(2)间接法：乳酸首先经过脱水 、缩聚和热降解
5、得到丙交醋 ,高纯丙交醋在一定催化体系下开环聚合成聚乳酸（主要）优点：可顺利产生10万以上分子量的。 缺点：成本高。,2010/12/8,6,聚乳酸微球的进展,聚乳酸的合成方法聚乳酸基本结构是乳酸,其两种制备方法：201,聚乳酸的制备流程,我们主要说说较常用的开环聚合方法，它的制程大致是这样的：1)取材将玉米等壳类作物碾碎后，从中提取淀粉，然后将淀粉制成未精化的葡萄糖。现在很多高技术已克服减去了碾碎的过程，直接从大量的农作物中提取原料。2)发酵以类似生产啤酒或酒精的方式来发酵葡萄糖，而葡萄糖发酵后变成类似于食物添加用于人体肌肉组织内中的乳酸。3)中间型产物将乳酸单体以特殊的浓缩制程，转变成中间
6、型产物减水乳酸，即丙交酯。4)聚合丙交酯单体经过真空净化后，再以一种不使用溶剂的溶解制程来完成开环的动作,使单体聚合。5)聚合物修饰由于聚合物的分子量与结晶度的不同，可使材料特性的变化空间很大，所以因不同应用的产品，将PLA做不同的修饰。,2010/12/8,聚乳酸微球的进展,7,聚乳酸的制备流程 我们主要说说较常用的开环聚合方法，它,聚乳酸载药微球制备演示（w/o/w法）,2010/12/8,聚乳酸微球的进展,8,聚乳酸载药微球制备演示（w/o/w法）PLA溶液制备称取一定,成功范例,（1）丹皮酚聚乳酸平均D =23.35um,体外释药在PBS缓冲液24h 快速释放44.64%，达到最低有效
7、治疗浓度，以后每天释药量2%左右，4d累计51.3%。（2）尼莫地平聚乳酸平均D=61.7um，载药量为53.2%，包封率为86.2%，20d累计78.2%。（3）辛伐他汀聚乳酸（4）美司钠聚乳酸（5）布比卡因聚乳酸,2010/12/8,9,聚乳酸微球的进展,成功范例（1）丹皮酚聚乳酸2010/12/89聚乳酸微球的进,突释问题,制剂在进入体内的第一天前后会迅速大量地释放药物，这种现象被称为“突释”突释现象是由于早期微球表面聚集一定量药物和内外浓度差引起突释会迅速达到最低血药浓度，但是突释过大会引起局部不良反应。,2010/12/8,10,聚乳酸微球的进展,突释问题制剂在进入体内的第一天前后会
8、迅速大量地释放药物，这种,展望,聚乳酸是绿色环保材料是在二十一世纪具有重要发展前景 但是也存在一些不足：（1）缺乏生物活性，进行仿生设计，制备具有模仿细胞微环境的聚乳酸生物活性材料或是制备具有特异性生物功能的聚乳酸生物活性医用材料，是今后一个重要的研究内容。（2）聚乳酸过高的价格阻碍了它的应用。目前，聚乳酸主要用于高附加值的医用材料，还未能广泛应用于其他行业。,2010/12/8,11,聚乳酸微球的进展,展望聚乳酸是绿色环保材料是在二十一世纪具有重要发展前景 但是,今后的研究重点,今后聚乳酸类生物材料研究的重点是： 1)对聚乳酸类材料进行本体结构改性，接枝生物活性因子； 2)多途径的研究聚乳酸
9、的直接合成，降低其生产成本； 3)继续改进聚乳酸的合成工艺条件，生产相对分子质量高的聚乳酸，简化工艺流程，降低生产成本； 4）据实际需要调节聚乳酸的吸水性及降解速率，通过分子设计合成具有不同组成和特定结构的聚乳酸及其共聚物，开发各种新用途的聚乳酸材料： 5)研制无毒、高活性、反应条件温和、可控聚合物分子量及分布的催化剂,2010/12/8,12,聚乳酸微球的进展,今后的研究重点今后聚乳酸类生物材料研究的重点是：2010/1,补充 ：药物微球的几个阶段,20世纪70年代是粒径为5m2mm的微囊20世纪80年代发展了110m的微粒。能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度第三代产品将微粒导入
10、到体内特定靶部位而发挥药效。,2010/12/8,13,聚乳酸微球的进展,补充 ：药物微球的几个阶段20世纪70年代是粒径为5m2,微球的表征,1形态、结构与粒径理想的微囊应为大小均匀的球形，囊与囊之间不粘连，分散性好，便于制成制剂。微囊本身应具有一定的可塑性、弹性，通常加入丙二醇、甘油等增塑剂改善可塑性。2影响微球囊粒径的因素囊心物大小：通常要求微囊的粒径小于10 m，囊心物粒径应为1-2 m，要求微囊粒径小于50 m ，则囊心物的粒径应为6 m以下。囊材的用量:一般药物粒子越小，表面积越大，所需囊材越多。制备方法：不同的制备方法影响微囊的粒径。制备温度与搅拌速度：不同制备方法，温度要求各异
11、，速度越高，粒径越小；无限制的提高速度，又可能使微囊合并，转而使粒径增大。,2010/12/8,14,聚乳酸微球的进展,微球的表征1形态、结构与粒径2010/12/814聚乳酸微,微球与微囊的表征,3微球中药物的释放机制扩散囊壁的溶解囊壁的消化与降解4影响微球药物释放速度的因素粒径：粒径越小，表面剂越大，释放越快。囊壁的厚度：囊壁越厚，释放越慢。,2010/12/8,15,聚乳酸微球的进展,微球与微囊的表征3微球中药物的释放机制2010/12/81,研究进展,目前已有 35种重要治疗药物上市。重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。目前
12、已有几十种生物技术药物正在接受FDA审评 (包括IIII期临床及FDA评估 ), 700种药物处于早期研究阶段 (研究与临床前 ) 还有 200种以上药物已进入最后批准阶段 (期临床与FDA评估) 。生物技术药物的基本剂型是冻干粉针剂。长效、缓释微球注射剂很有应用前景的新剂型, 如缓释 1至 3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市。,2010/12/8,16,聚乳酸微球的进展,研究进展目前已有 35种重要治疗药物上市。2010/12/8,常用的囊材,可分为三类：（1）天然高分子囊材 天然高分子是最常用的囊材，因其无毒、稳定、成膜性好。明胶、阿拉伯胶、壳多糖海藻酸盐Alg
13、inate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常用量10g/L。不宜热压灭菌，低温加热80、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。白蛋白Albumin 系从人或动物血液中分离提取而得。变性后无抗原性，是一种较理想的微囊化载体材料。,2010/12/8,17,聚乳酸微球的进展,常用的囊材可分为三类：2010/12/817聚乳酸微球的进展,（2）半合成高分子囊材其特点是毒性少、黏度大、成盐后溶解度增大。羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素 、甲基纤维素、羟丙甲纤维素（3）合成高分子囊材其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。如聚碳酯、聚氨基酸、PLA。,2010/12/8,18,聚乳酸微球的进展,（2）半合成高分子囊材2010/12/818聚乳酸微球的进展,载药量=微囊中的药量/微囊的总重量包封率=微囊中的药量/添加的总药量,2010/12/8,19,聚乳酸微球的进展,载药量=微囊中的药量/微囊的总重量2010/12/819聚乳,
