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1、301医院 老年心血管病研究所卢才义2009-12-12,ACS抗凝治疗最新进展,301医院 老年心血管病研究所ACS抗凝治疗最新进展,ACS患者的灾难，医生的挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率 （%）,2006年,CCU前时代,CCU时代,n=838,n=2885,再灌注时代 20年,2026年,1.2%,未来20年,?,除颤血流动力学监测-blocker,卧床休息,GISSI-1溶拴 n=5852,ASSEN4直接PCI,APEX-MI直接 PCI,ACS患者的灾难，医生的挑战30%15%13
2、%3.8%3.,STEMI领域抗凝治疗新进展-课件,目前治疗ACS的主要手段,Anti-ischaemic agents - nitrates - Beta blockers - CCBAnti-platelet agents ASA Clopidogrel IIb/IIIa InhibitorsAnticoagulants UFH LMWHs Fondaparinux Bivalirudinreperfusion strategy Fibrinolytic Revascularisation,目前治疗ACS的主要手段Anti-ischaemic age,抗凝作为ACS治疗的基础已成共识,抗凝
3、治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南 2002 UA/NSTEMI 2004 STEMI,ACCP VII 指南 2004,PCI 指南 2003 ESC2004 ACC/AHA,ESC 指南2002 NSTE-ACS,抗凝作为ACS治疗的基础已成共识抗凝治疗在ACS患者的整个治,2007年6月Eur Heart J发表 “ ESC 关于NSTE-ACS 的处理指南”2007年8月Circulation刊登 “ ACC /AHA 关于 UA/NSTEMI
4、的处理指南”2007年12月 AHA/ACC 在线发布“ STEMI的处理指南更新 ” 和 “ PCI 的处理指南更新 ”,国外最新指南,2007年6月Eur Heart J发表 “ ESC 关,我国ACS抗凝治疗现状 依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素在ACS抗凝中的应用依诺肝素在UA/NSTEMI药物保守治疗患者中的应用依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用依诺肝素在PCI患者中的应用依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用依诺肝素在特殊人群中的应用依诺肝素的治疗建议,依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识意见征询稿,我国ACS抗凝治疗现状 依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国,2007
5、/ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝药物,UFH依诺肝素磺达肝癸钠比伐卢定,2007/ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝药物UF,I IIa IIb III,A,接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝方案UFH抗凝方案: 初始治疗：静推UFH60U/kg（最大剂量4000U）继 以12U/kg/h静注（最大剂量1000U/h），调整剂量控制APTT在1.5-2.0倍；已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注 PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者 术中需额外静推UFH，应考
6、虑是否同时使用了GP IIb/IIIa拮抗剂治疗,C,C,2007年ACC/AHA STEMI指南对UFH推荐,I IIa IIb IIIA接受溶,对推荐依诺肝素应用于STEMI的荟萃分析,对推荐依诺肝素应用于STEMI的荟萃分析研究名称发表年份b,ExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据,2006年ACC公布：,ExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据2006年AC,研究设计（48个国家，674个中心，N20479）,STEMI 6h 符合溶栓指征,阿司匹林 ( ASA )医生根据情况选择溶栓剂 ( rTPA或 SK等 ),UFH 60 U/kg 负荷量12 U/kg/h 维持
7、48h以上,依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷量 皮下 1.0 mg/kg q12h ( Hosp ) 75 y : 无负荷量 皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp)肌酐清除率 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲随机,30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件,97% 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院10天,研究设计（48个国家，674个中心，N20479）STEM,RR P value,0.920.11,0.670.0001,0.740.0008,%,8%,33%,26%,UFH,ENOX,TIMI
8、 25 研究 30天的疗效终点,RR P value0.920.11,UFH,ENOX,% Events,主要出血( 致死性 + 非致死性 ),颅内出血,RR 1.53P0.0001,RR 1.27P = 0.14,非致死主要出血,RR 1.39P = 0.014,TIMI 25 研究 30天的安全性终点,UFHENOX% Events主要出血( 致死性 + 非致,依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对风险17，且优势在早期48h即显示出来,TIMI 25联合终点比较,相对风险: 0.83 p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,1
9、5,主要终点事件(%),相对风险: 0.90p=0.08,相对风险: 0.77p0.0001,48h,8days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,2,8,仅3例失访,主要终点事件：死亡/非致死性MI,依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对风险17，且优势在,PCI亚组，依诺肝素带来显著获益,天,UFH 10.9%,依诺肝素 7.8%,非致命性心梗复发 (%),RR 0.72p0.001,依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险,天,死亡或心梗再发 (%),UFH 13.8%,依诺肝素 10.7%,0,5,10,15,20,25,30,RR 0.77
10、p=0.001,依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达23 ,接受PCI手术时的中位时间： UFH组 (n=2,404): 109.2h 依诺肝素组 (n=2,272): 121.7 h,天,UFH 24.2%,依诺肝素22.8%,P=0.027,P=0.006,PCI (%),0,5,10,15,20,25,30,0,5,10,15,20,25,依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，且需要行PCI的患者显著少于UFH组,PCI亚组，依诺肝素带来显著获益天0510152025300,在接受PCI治疗的患者中,与UFH相比，依诺肝素不增加严重出血的风险，并降低卒中发生风险,在接受PCI治疗的患者中与
11、UFH相比，依诺肝素不增加严重出血,推荐级别上升为 IA；依诺肝素是惟一被推荐的LMWH并给出了依诺肝素的具体治疗方案,基于TIMI 25研究，2007ACC/AHA 更新了STEMI指南对依诺肝素的推荐,依诺肝素抗凝方案75岁者：30mg负荷量 iv，15min后皮下1.0mg /kg，q12h75岁者：不给负荷量，直接0.75mg/kg 皮下，q12h 任何年龄CrCl30ml/min者:不给负荷量, 1.0mg/kg皮下，q24h在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量 8天PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素（不交叉）；如最后一次皮下给药8h，无须额外
12、给依诺肝素；最后一次给药8h，需再给依诺肝素0.3mg/kg. iv,I IIa IIb III,A,B,A,推荐级别上升为 IA；依诺肝素是惟一被推荐的LMWH并给出了,I IIa IIb III,A,初始的抗凝治疗： LMWH or UFH保守治疗患者：依诺肝素（8天或住院期）或 UFH 48h有创性治疗：依诺肝素 或UFA 有很强的支持证据,A,A,07年ACC/AHA对UA/NSTEMI治疗的指南,A,初始的抗凝治疗：LMWH or UFH,I IIa IIb IIIA初始的抗凝治疗： L,2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI 25试验，更新 LMWH 治疗推荐明确LMWH仅
13、指依诺肝素依诺肝素取得与 UFH 并列的地位，治疗推荐升至 I，A / B 类，对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给药建议 75岁 : 30 mg 负荷剂量IV，皮下1.0 mg/kg q12h （最多8天或至出院）75岁 : 无负荷剂量，皮下 0.75 mg/kg q12h （最多8天或至出院） 肌酐清除率（CrCl ） 30mL/min: 皮下1.0 mg/kg q24 h对PCI 病人按用药时机给出了详细的给药建议,2004年基于STEMI已完成的试验，LMWH与安慰剂和UFH相比：LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代 UFH在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使
14、用LMWH会增加出血风险，不主张使用,04/07 ACC/AHA UA/NSTEMI指南要点比较,2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI 25试验,I IIa IIb III,B,所有NSTE-ACS患者均应接受抗凝治疗抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定紧急PCI策略时，推荐立即给以 UFH (I /C)，Enoxaparin (IIa/B) or bivalirudin (I/B)在非紧急情况下、包括早期PCI和保守治疗策略，Enoxparin 因其疗效 / 安全比不如Fondaparinux, 故只推荐用于出血风险较低者,A,B,2007/
15、ESC关于NSTEACS 指南,B,尽管欧 / 美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出： 在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，LMWH 取代UFH 的趋势已确定 LMWH 的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对 NSTE-ACS病人，不论 PCI与否，依诺肝素都能降低患者的死亡/再梗相对风险 10% 以上,I IIa IIb IIIB所有NSTE-ACS,ACC/AHA 指南更新 对出院后延长LMWH治疗的建议：目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益；对延长抗凝未纳入治疗推荐对交叉使用抗凝药的建议：从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂ESC 指南对于
16、抗凝交叉的建议无论用哪种抗凝药物，在PCI过程中应维持初始用药使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量UFH,2007/ACC/AHA和ESC指南的更新内容,ACC/AHA 指南更新 2007/ACC/AHA和ESC指,PCI患者抗凝 比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者,2007年指南更新对比伐卢定的建议,I IIa IIb,C,PCI患者抗凝 2007年指南更新对比伐卢定的建议I,磺达肝癸钠进入2007年指南更新治疗推荐,I IIa IIb III,磺达肝癸钠（肌酐3.0mg/dl）：初始剂量2.5mg iv 随后2.5mg，皮下qd；住院期间给维持剂量 8天PCI患者的抗凝治疗方案
17、: 初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗 IIa 活性的抗凝药，并考虑是否应用了GP IIb/IIIa拮抗剂不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险,C,C,B,磺达肝癸钠给药方案的推荐依据OASIS-6 研究,磺达肝癸钠进入2007年指南更新治疗推荐 I IIa,中国老年学学会 心脑血管病专业委员会中国医师协会 心血管内科医师分会中华内科杂志 心血管网,依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识,中国老年学学会 心脑血管病专业委员会依诺肝素在急性冠状动脉,专家共识大纲,我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状依诺肝素药物机制和药代动力学依诺肝素
18、在ACS抗凝中的应用 -在UA/NSTEMI保守治疗患者中的应用 -在STEMI溶栓治疗中的应用 -在PCI中的应用 -与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 -依诺肝素在特殊人群中的应用 -依诺肝素治疗建议小结,专家共识大纲我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状,我国ACS抗凝治疗的现状,低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，但给药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估 低分子肝素治疗持续时间比较随意 低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在PCI中交叉应用情况更为常见 对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围的认识不足,我国ACS抗凝治疗的现状低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较,依诺
19、肝素作用机制,依诺肝素作用机制低分子肝素普通肝素ATIIIATII,依诺肝素药代动力学,生物利用度接近100% 血浆药物浓度达峰 3 h（平均2.41h）抗Xa活性半衰期：45 h抗-Xa/抗-IIa 比值最高 = 4:1在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除 推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗凝作用与剂量相关,依诺肝素药代动力学生物利用度接近100%,依诺肝素药代动力学依诺肝素1mg/kg： 有效抗凝时间至少可保持8小时,s.c. 注射,s.c. 注射,Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73,依诺肝素药代
20、动力学依诺肝素1mg/kg： 有效抗凝时间至,依诺肝素优于UFH的药代动力学和药效学特性,较高的抗Xa/IIa比值，较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更强，出血风险小较长的半衰期，依诺肝素每天12次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性稳定，皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接近100%抗凝作用具有可预测性 肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率低 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH,依诺肝素优于UFH的药代动力学和药效学特性 较高的抗Xa,依诺肝素在ACS抗凝中的应用,在UA/NSTEMI保守治疗患者的应用在STEMI 溶栓治疗患者中的应用在PCI 患者中的应用与GP IIb/III
21、a拮抗剂的联合应用依诺肝素在特殊人群中的应用,依诺肝素在ACS抗凝中的应用 在UA/NSTEMI保守治疗患,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗患者中的效果,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗患者中的效果,TIMI 11B 研究中，依诺肝素治疗的显著优势在治疗48h 就显示出来，发生终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%。,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果,Circulation. 1999;100:1593-1601.,患者（%）23.8%依诺肝素（n=1 953）UFH相对风险,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果,1年时：依诺肝素早
22、期疗效可持续至少一年,ESSENCE研究和TESSMA研究中，无论保守治疗或PCI治疗，依诺肝素较UFH显著降低1年时主要复合终点事件发生,Am J Cardiol. 2002;90:477-482. J Am Coll Cardiol. 2000;36:693-8.,依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果1年时：依诺,依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果,临床净获益终点:死亡/再发心梗/严重出血,多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素,临床净获益终点：死亡/再发心梗/严重出血,依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果临床净获益
23、终点:死亡,依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果,每1000例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事件28次；仅增加4次 TIMI非致命性出血风险,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.,依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果每1000例接受依诺,择期PCI术中静脉给予依诺肝素约95的病人抗Xa因子活性达到抗凝要求的水平,Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.,0,2,4,6,8,抗Xa (IU/mL),时间 (小时),2.5,2.0,1.5,1.0
24、,0.5,0,3.0,依诺肝素 0.5 mg/kg i.v.（如果时间延长，在2h 追加 0.25 mg/kg ）,5 （第1条线） ，50（第2条线），95（第3条线） 的病人抗Xa因子活性曲线,依诺肝素在PCI患者中的应用效果,择期PCI术中静脉给予依诺肝素约95的病人抗Xa因子活性,主要研究终点：非CABG相关的出血与UFH相比, 依诺肝素降低大出血相对风险57%,意向治疗人群 (N = 3,528),Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17,主要研究终点：非CABG相关的出血与UFH相比, 依诺肝素,建议：患者年龄 75 岁
25、 : 不给静脉负荷量，皮下给0.75 mg/kg，q12h 肌酐清除率CrCl 30 的患者：不给静脉负荷量，皮下给1.0 mg/kg，q24 h 拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管,NSTEMI/UAP患者(SYNERGY 研究),择期PCI患者(STEEPLE研究),在1mg/kg 皮下 q12h治疗基础上,一般患者给药剂量为：0.5mg/kg i.v.手术时间长的复杂患者给药剂量：0.75mg/kg i.v.,在1mg/kg皮下q12h联合溶栓治疗的基础上,STEMI患者（EXTRACT 研究的PCI 亚组分
26、析）,当末次皮下给药8h内进行PCI, 无需额外追加剂量,当末次皮下给药超过8h进行PCI，则需静脉给药一次，剂量为0.3mg/kg,依诺肝素在PCI患者中的应用,建议：患者年龄 75 岁 : 不给静脉负荷量，皮下给0.7,依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用,ACUTE-II 研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上,可以安全地使用依诺肝素代替UFHINTERACT研究：高危的NSTE-ACS，使用阿司匹林和IIb/IIIa受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素比UFH效果更好、也更安全.A to Z 研究：NSTEMI-ACS应用阿司匹林和替罗非班的基础上，依诺肝素为UFH的
27、恰当的替代药,依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用ACUTE-,依诺肝素在特殊人群中的应用,严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量Ccr30ml/min：1mg/kg皮下注射，Q24h 超重或肥胖患者 肥胖人群按照体重/剂量调整方案给药，无需做额外调整 老年人群：建议按年龄调整给药剂量 75岁：30mg静脉负荷量，之后1mg/kg 皮下注射，q12h75岁：不给负荷量，直接 0.75mg/kg 皮下注射，q12h 75岁且Ccr30ml/min：不给负荷量，直接 1mg/kg皮下注射，q24h给药途径：建议皮下注射给药，禁止肌肉注射；血液透析和体外循环时，经血管内注射给药,依诺肝素在特
28、殊人群中的应用严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量,依诺肝素治疗建议,UA/NSTEMI治疗建议 除非计划 24h 内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或 PCI 治疗，依诺肝素可以代替UFH作为辅助抗凝药物，建议抗凝持续时间8天 STEMI治疗建议 依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48h，建议抗凝持续时间8天,依诺肝素治疗建议UA/NSTEMI治疗建议,在PCI 术中的应用 依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝一般患者，依诺肝素0.5mg/kg 静脉注射病变复杂预计手术时间长的患者，0.75m
29、g/kg静脉注射对已接受依诺肝素抗凝的患者，包括STEMI建议在PCI术中继续应用依诺肝素PCI术前8-12h接受过标准剂量依诺肝素者，PCI前静脉追加0.3mg/kgPCI术前8h内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗剂量给药。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用,依诺肝素治疗建议,在PCI 术中的应用 依诺肝素治疗建议,在PCI术中的应用 不推荐UFH与依诺肝素、不同低分子肝素之间交叉使用UA/NSTEMI非复杂病变成功PCI术后可不予抗凝治疗对普通病人不推荐常
30、规监测ACT或抗Xa活性，出血风险高的患者必要时监测抗Xa活性Ccr30ml/min者，PCI中如需使用依诺肝素，剂量减半拔鞘管时间：如使用血管缝合器，术后可立即拔管；否则，在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管,依诺肝素治疗建议,在PCI术中的应用 依诺肝素治疗建议,小 结,无论接受PCI或保守治疗，应用依诺肝素临床净获益均大于UFH依诺肝素是目前ACC/AHA、ESC指南以及中国专家共识唯一推荐的低分子肝素不同的低分子肝素，其疗效不可类推，不建议交叉使用应正确、合理使用依诺肝素，遵循指南进行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治疗，进一步提高ACS患者近、远期预后,小 结无论接受P
31、CI或保守治疗，应用依诺肝素临床净获益均,谢谢,谢谢,肝素诱发血小板减少症 ( HIT ),肝素/PF4 抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成普通肝素发生率 15%，低分子肝素明显低于UFH用药后 614d 发生，之前使用肝素者会提前发生停药后 37d血小板可渐恢复正常，但抗体可持续100d临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，如深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等，也可发生在小动脉,肝素诱发血小板减少症 ( HIT )肝素/PF4 抗体介导的,诊断依据 应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成AHPF4（+）治疗停用所有肝素不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血 血小板正常前，不用 “ 华法令 ”（肢体坏疽和皮肤坏死）可选择以下药物防治血栓形成 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）去纤酶,肝素诱发血小板减少症 ( HIT ),诊断依据 肝素诱发血小板减少症 ( HIT ),低分肝素诱发的肾功能不全,低分肝素诱发的肾功能不全,
