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1、河北医科大学第二医院李拥军,临床应用氯吡格雷的几个问题来自ACC-08的信息,河北医科大学第二医院临床应用氯吡格雷的几个问题来自ACC,临床应用氯吡格雷的几个问题,氯吡格雷用药时间氯吡格雷.ppt发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较,临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间氯吡格雷.ppt,应用西罗莫司洗脱支架后的两联抗血小板治疗时间：来自MATRIX注册登记的结果,连续使用氯吡格雷对于预防置入DES患者前6个月的支架血栓至关重要 有关长期应用氯吡格雷得依从性与长期结果的关系所知甚少回顾性分析MATRIX注册登
2、记的结果，评估患者不依从的原因、 氯吡格雷依从性的影响和2年心血管结果,应用西罗莫司洗脱支架后的两联抗血小板治疗时间：来自MATR,MATRIX注册登记-研究设计,回顾性分析MATRIX注册登记，评估SES长期（5年）安全性 总共1,521例接受SES（非处方适应症，占MATRIX注册登记患者的86%)的患者使用1年氯吡格雷+阿司匹林分析第1年氯吡格雷不依从的原因，比较第1年停用氯吡格雷与2年死亡率和心血管结果的关系,MATRIX注册登记-研究设计回顾性分析MATRIX注册登,用药情况,术前- 阿司匹林325 mg 24小时内氯吡格雷负荷剂量300-600mg，然后75mg/日术中-比伐卢定或
3、肝素糖蛋白IIb/IIIa抑制剂术后和出院后-阿司匹林325mg共1个月，然后肠溶阿司匹林81mg长期口服 -氯吡格雷75mg/日至少3个月，但建议1年,用药情况术前,随访,1,510例患者完成随访 30 天87.9% (13,Patients (%),N=1501 N=1503 N=1327 N=1324 N=1338 N=877,抗血小板依从性,Patients (%)N=1501 N=15,氯吡格雷依从性对1年应用和1年的结果,氯吡格雷依从性对1年应用和1年的结果On-PlavixO,氯吡格雷停药原因,氯吡格雷停药原因Reason6 months 1 year,氯吡格雷停药对1年结果的影
4、响,氯吡格雷停药对1年结果的影响Doctors choice,MATRIX注册登记-结果,6个月时22%的患者暂时或完全停用氯吡格雷，第1年时达26%这些患者中，大部分停用氯吡格雷的原因不清楚，约1/5是因为非心脏手术和出血问题停用与口服氯吡格雷1年的患者比较，第1年内停用氯吡格雷组的死亡率和MI率稍高在医师要求停用氯吡格雷的患者，非心脏死亡率有增高趋势(p=0.07)2年时整个支架血栓发生率为1%,MATRIX注册登记-结果6个月时22%的患者暂时或完全停,MATRIX注册登记-结论,置入SES后使用氯吡格雷1年的患者中，对氯吡格雷的不依从与随访2年死亡率和心脏不良事件增加有关，但在校正了患
5、者的各种合并性疾病后，则并非如此,MATRIX注册登记-结论置入SES后使用氯吡格雷1年的患,临床应用氯吡格雷的几个问题,氯吡格雷用药时间发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较,临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间,ARMYDA再次负荷剂量试验,ARMYDA (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) 前瞻性多中心随机双盲试验：观察长期应用氯吡格雷患者再次使用负荷剂量对PCI结果的影响,ARMYDA再
6、次负荷剂量试验ARMYDA (Antiplat,长期使用与不使用氯吡格雷患者使用600mg负荷剂量的抗血小板效果,0,20,40,60,80,100,ADP (5 mol/L)-诱导聚集率 %,600 mg 氯吡格雷,负荷量前,负荷量前,负荷量后,负荷量后,预先未使用氯吡格雷 N=20,长期使用氯吡格雷 N=20,P0.001,P0.001,P0.001,Kastrati et al. Circulation 2004,长期使用与不使用氯吡格雷患者020406080100ADP,ARMYDA再次负荷剂量试验,背景已经使用氯吡格雷的患者-再次使用负荷剂量是否会导致出血？-不使用负荷剂量，抗血小板
7、效果是否充分？,目的-评估长期应用氯吡格雷患者再次使用600mg负荷剂量的安全性和有效性-评估在ACS患者vs稳定型心绞痛患者的差异,ARMYDA再次负荷剂量试验背景目的,ARMYDA再次负荷剂量试验,假设对于减少MACE更有效设计使用氯吡格雷10天并接受PCI的患者随机分为600mg氯吡格雷组(n = 285)或安慰剂组 (n = 283).,ARMYDA再次负荷剂量试验假设对于减少MACE更有效,ARMYDA再次负荷剂量试验,使用DES稳定型心绞痛 -再次负荷剂量组54%-对照组47%ACS -再次负荷剂量组22%-对照组26%,使用GP IIb/IIIa抑制剂稳定型心绞痛 -再次负荷剂量
8、组5%-对照组4%ACS -再次负荷剂量组20%-对照组21%,ARMYDA再次负荷剂量试验使用DES使用GP IIb/II,ARMYDA再次负荷剂量试验,主要终点-30天死亡、MI和TVR次要终点-术后心肌损害标志物 (CK-MB、肌钙蛋白I)升高-发生出血事件-检测两组不同时间点的血小板反应性,ARMYDA再次负荷剂量试验主要终点,ARMYDA再次负荷剂量试验整体30天联合主要终点(30天死亡、MI和TVR)N=436,%,9,7,P=0.70,600 mg 氯吡格雷再次负荷量组,安慰剂组,ARMYDA再次负荷剂量试验%97P=0.70600 mg,ARMYDA再次负荷剂量试验30天联合主
9、要终点(30天死亡、MI和TVR),%,4,8,P=0.23,%,600 mg 氯吡格雷再次负荷量组,安慰剂组,Stable,ACS,P=0.035,18,7,ARMYDA再次负荷剂量试验%48P=0.23%600 mg,ARMYDA再次负荷剂量试验30天主要终点,4,7,%,18,7,%,Stable,ACS,1,600 mg 氯吡格雷再次负荷量组,安慰剂组,ARMYDA再次负荷剂量试验47%187%Stable AC,ARMYDA再次负荷剂量试验次要终点术后心肌损伤标记物升高（%）,% of patients,25,% of patients,41,23,55,46,P=0.016,P=0
10、.31,21,50,45,P=0.48,P=0.41,Stable,ACS,600 mg 氯吡格雷再次负荷量组,安慰剂组,ARMYDA再次负荷剂量试验% of patients25%,ARMYDA再次负荷剂量试验次要终点整体出血率,%,5,5,0,0,600 mg 氯吡格雷再次负荷量组,安慰剂组,ARMYDA再次负荷剂量试验%5500600 mg 氯吡格雷,ARMYDA再次负荷剂量试验次要终点出血率,%,2,2,0,0,Stable,ACS,N=3 N=3,%,10,10,0,0,N=8 N=9,* P=0.03,600 mg 氯吡格雷再次负荷量组,安慰剂组,ARMYDA再次负荷剂量试验%22
11、00Stable ACSN,ARMYDA再次负荷剂量试验 血小板聚集性检测*,* By VerifyNow TM,Placebo,Reload,20362,15662,21057,19359,18463,15963,20167,16271,20061,18965,16871,14866,Estimated Study PCI 2 hrs 8 hrs 24 hrs baseline * Drug,100,120,140,160,180,200,220,240,Platelet reaction units (PRU),P=0.12,Placebo,氯吡格雷600 mg,* Using basel
12、ine TRAP channel,Stable,ACS,21862,17161,22785,18079,17283,12661,21569,17671,20555,19263,18661,13251,Estimated Study PCI 2 hrs 8 hrs 24 hrs baseline * Drug,100,120,140,160,180,200,220,240,Platelet reaction units (PRU),P=0.046,Placebo,氯吡格雷600 mg,ARMYDA再次负荷剂量试验* By VerifyNow T,0,1,2,ACS,非 ACS,糖尿病,3,4,5
13、,非糖尿病,多支血管介入治疗,0.36 (0.29-0.92),1.2 (0.95-1.4),0.75 (0.18-4.7),0.90 (0.38-2.2),1.2 (0.22-7.8),非多支血管介入治疗,0.80 (0.35-1.9),30天MACE比数比,ARMYDA再次负荷剂量试验,012ACS非 ACS糖尿病345非糖尿病多支血管介入治疗0,事件率 再次负荷剂量30天MACE与受益,ACS 安慰剂,稳定型心绞痛 再负荷,ACS 再负荷,稳定型心绞痛 安慰剂,ARMYDA再次负荷剂量试验,事件率 ACS 安慰剂 稳定型心绞痛 再负荷 ACS,ARMYDA再次负荷剂量试验,已使用氯吡格雷
14、的稳定型心绞痛患者可安全行PCI，无需再次使用负荷剂量 在ACS患者，再次给予600mg负荷剂量可明显改善临床结果(MACE的RR为64%) 连续检测显示，血小板反应曲线与使用的氯吡格雷剂量、临床综合征和结果相关 再次给予600mg负荷剂量，严重出血并发症并不增加该研究的结果将对临床实践产生影响,ARMYDA再次负荷剂量试验已使用氯吡格雷的稳定型心绞痛患者,临床应用氯吡格雷的几个问题,氯吡格雷用药时间发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较,临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间,首次发生支架血栓后的患者再次血栓
15、复发率高来自德国支架血栓形成的研究,J.W. van Werkum, A.A.C.M. Heestermans, F. de Korte, J.C. Kelder, M.J. Suttorp, B.J.W.M. Rensing, B. Zwart, B.R.G. Brueren, J.J. Koolen, J.H.E. Dambrink, A.W.J. van t Hof, F.W.A. Verheugt, J.M. ten Berg,首次发生支架血栓后的患者J.W. van Werkum,背 景,冠状动脉支架术后发生致命性支架血栓的机会约为1%4%支架血栓形成的已知危险因素包括支架长度、置入
16、支架的个数、糖尿病和中断抗血小板治疗但是复发性支架血栓发生率和相关的危险因素还不清楚,背 景冠状动脉支架术后发生致命性支架血栓的机会约为1%4%,小结,入选的437例至少发生过一次支架血栓事件的患者中75%诊断为ACS3年随访期间，74例 (16.9%)发生多次血栓事件，其中61例发生2次，12例发生3次，1例发生4次437例支架血栓患者中，421例接受急诊PCI: 203例仅行单纯球囊成形术，214置入支架，4例行血栓抽吸术发生支架血栓复发的时间窗为：急性(24小时内)占32%，亚急性(130天)占41%， 晚期(30天1年)占13%，极晚期(1年)占13%3年死亡或肯定支架血栓发生率为27
17、.9%,小结入选的437例至少发生过一次支架血栓事件的患者中75%诊,小结,复发性支架血栓形成的独立预测因素-首次支架血栓时再次置入支架-既往心肌梗死 -极晚期支架血栓（与早期相比）置入支架的类型或发生支架血栓事件的时间不能预测再次发生支架血栓事件,小结复发性支架血栓形成的独立预测因素,小结,这些结果提示，支架血栓复发率高达每6例患者中就有1例发生在次支架血栓事件尚不清楚采用多长时间或多大强度的抗血小板治可以减少复发性支架血栓事件即使在应用了阿昔单抗、阿司匹林和氯吡格雷的急性支架血栓形成的患者，支架血栓复发率很高对这样的患者，应当常规终生使用氯吡格雷,小结这些结果提示，支架血栓复发率高达每6例
18、患者中就有1例发生,临床应用氯吡格雷的几个问题,氯吡格雷用药时间发生支架血栓后的用药长期用药患者是否需要再次使用负荷剂量国产氯吡格雷（泰嘉）的临床试验Prasugrel与氯吡格雷比较,临床应用氯吡格雷的几个问题氯吡格雷用药时间,CAD患者DES后低剂量抗血小板治疗方案 前瞻性开放标记随机对照研究,泰嘉在全国各地PCI应用多年，疗效和安全性已得到确认泰嘉75mg对/75mg从基础实验到临床试验已从多个角度进行对比并证明其等效性BMS上50mg和75mg已做过对比国人DES长期抗血小板治疗50mg vs 75mg疗效和安全性值得探索PCI患者术后药费高低和用药依从性关系如何？,CAD患者DES后低
19、剂量抗血小板治疗方案 前瞻性开放标,目的,比较CAD患者DES术后的50mg氯吡格雷和75mg氯吡格雷加阿司匹林抗血小板方案的疗效和安全性真实条件下（无督促服药）CAD患者DES术后对双重抗血小板治疗的依从性，以及对预后的影响,目的比较CAD患者DES术后的50mg氯吡格雷和75mg氯吡,low risk PCI eligible CHD,ASA300mg and 氯吡格雷 300 mg 6 h before,intervention,DES2 ExcludedTIMI3,1DES2 for further random,流 程,low risk PCI eligible CHDASA30,2
20、94patient,泰嘉 50mg (IM) 8-11m N=96,氯吡格雷 75mg (IM) 9-12mN=97,氯吡格雷 75mg (NM) 9-12mN=101,R*,12 MonthsFollow up,泰嘉75mg 30d 后,随访期 follow-up,IM: strictly stick to the regimen for 9-12 months with applicable methods,NM: same regimen is highly recommended, but left to patients discretion to follow,流 程,294泰嘉
21、50mg (IM) 8-11m 氯吡格雷 7,研究终点,主要终点：包括主要不良心脏事件（MACE）和脑卒中的联合终点 次要终点：MACE、脑卒中，任何原因的再血管化以及任何缺血原因的再入院,有效性终点,研究终点有效性终点,研究终点,严重和轻度出血，胃肠道出血血液系统不良反应（中性粒细胞减少，血小板减少性紫癜）胃肠道不良反应（包括腹泻，腹痛和胀气）,安全性终点,研究终点安全性终点,筛选期n=331,ITT,导入期 n=294,FAS,n= 97,n= 96,n=101,n= 88,n= 91,n= 91,PPS,75IM,50IM,75NM,失访率8.2%,结果入选情况,筛选期n=331ITT导
22、入期 n=294FASn= 97n=,基线情况,基线情况75IM50IM75NM P值 年龄（SD） 63.,PCI指征,PCI指征75IM (n=88) 50IM (n=91) 7,合并用药情况,合并用药情况75IM (n=88) 50IM (n=91),造影及介入情况,造影及介入情况75IM (n=88) 50IM (,MACE or stroke 180 d,180天随访,MACE or stroke 180 d1.00.98.,Secondary endpoint 180 d,1.00,.98,.96,.94,.92,0,30,60,90,120,150,180,Odds Ratio:
23、1.24(95% CI, 0.39-3.92)P=0.71,Freedom from event,Days after procedure,94.5%,93.2%,50IM,75IM,180天随访,Secondary endpoint 180 d1.00,360天临床事件,360天临床事件75IM 50IM 75NM 死亡 101非,次要联合终点,主要联合终点,任何原因再血管化,任何缺血原因再入院,非致死性心肌梗死,75NM,75IM,50IM,7.7,12.5,16.5,3.3,5.7,7.7,临床事件率,次要联合终点主要联合终点任何原因再血管化任何缺血原因再入院非,primary endp
24、oint 360 d,Freedom from event,1.00,.98,.96,.94,.92,0,30,60,90,120,150,180,Days after procedure,50IM,75IM,210,240,270,300,330,360,.90,75NM,96.7%,94.3%,92.3%,P=0.68,360天生存分析,primary endpoint 360 dFreedo,secondary endpoint 360 d,1.00,.97,.94,.91,.88,0,30,60,90,120,150,180,Freedom from event,Days after
25、procedure,50IM,75IM,210,240,270,300,330,360,.85,75NM,.82,87.5%,92.3%,83.5%,P=0.29,P=0.04,360天生存分析,secondary endpoint 360 d1.00,1.0,2.0,0.5,OR (95% CI),OR: 1.72P=.68,Favors75IM,Favors50IM,1.0,2.0,0.5,OR (95% CI),Favors50IM,Favors75NM,主要终点,次要终点,OR: 1.63P=.29,OR: 0.43P=1.93,OR: 0.47P=.04,Odd ratio 360
26、d,风险比,1.02.00.5OR (95% CI)OR: 1.72Fa,1.0,2.0,0.5,OR (95% CI),Favors75IM,Favors75NM,主要终点,次要终点,OR: 0.42P=0.33,OR: 0.43P=.08,Odd ratio 360 d,风险比,1.02.00.5OR (95% CI)FavorsFavo,P.001,P.001,P0.1,10.61.2,10.51.2,5.51.9,75IM,50IM,75NM,服药时间,P0.110.61.210.5,75IM,50IM,75NM,服药时程分布,75IM50IM75NM服药时程分布,出血不良反应,出血终
27、点,出血不良反应出血终点,研究提示,低危患者PCI术后一月将氯吡格雷改为50mg/天的低剂量方案，不会增加一年期患者死亡，心梗，卒中，任何原因的再血管化和任何缺血原因的再入院风险,研究提示低危患者PCI术后一月将氯吡格雷改为50mg/天的低,1/31,C Roiron, P Sanchez,et al heart 2006,92,641-49,*,*,*,*,* 9 months follow-up,与其它DES研究的比较,1/31C Roiron, P Sanchez,et al,泰嘉50mg血小板聚集抑制率上海中山、瑞金、华山、长海、天津医科大学附二医院等多中心双盲随机试验,服药前,天,周
28、末,50mg 氯吡格雷使中国人的血小板聚集率抑制达46-53%,泰嘉血小板聚集率（%）,中国人50mg可能足够,泰嘉50mg血小板聚集抑制率上海中山、瑞金、华山、长海、天,成本效益分析,低危患者中，按照减量方案于1个月后将氯比格雷的剂量改为50mg，可将此单项费用支出大幅减少 62.6%！从而提高效价比,成本效益分析低危患者中，按照减量方案于1个月后将氯比格雷的剂,低危CAD患者置入DES后1个月，改用50mg氯比格雷的低剂量方案，不增加患者1年期不良事件的发生率强化支架术后患者的抗血小板治疗管理，能提高患者服药依从性，避免早期停药，并降低不良事件的风险泰嘉.ppt,结 论,低危CAD患者置入DES后1个月，改用50mg氯比格雷的低剂,
