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1、,抗血小板药物简介,临床药学: 李婷婷2017年7月20日,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,常用药物的用药监护,4,血栓素A2（TXA2）抑制剂：阿司匹林、奥扎格雷二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：噻吩吡啶类：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷非噻吩吡啶类：替格瑞洛血小板糖蛋白（GP）b/a受体拮抗剂：阿昔单抗、替罗非班、拉米非班、依替巴肽磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑、双嘧达莫,抗血小板药物的分类,抗血小板药物的分类,胶原凝血酶TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,ADP P2Y12受体拮抗剂,TXA2抑制剂,
2、磷酸二酯酶抑制剂,cAMP,GP IIb/IIIa受体阻滞剂,COX,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,常用药物的用药监护,4,血栓的形成过程,血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集,2,1,血栓素A2抑制剂,血栓素A2抑制剂-阿司匹林,花生四烯酸（AA）在COX作用下转变为 PGG2、PGH2，PGH2在血栓素合成酶的催化下，转变为TXA2，从而产生强大的聚集血小板的作用。阿司匹林通过抑制COX，间接抑制血小板的聚集作用；,血栓素A2抑制剂-阿司匹林,口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10天）。
3、循环的血小板每日更新约10%，因此ASA需每日持续服用。阿司匹林口服吸收迅速，大约30-40分钟后血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用。但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。,ADP P2Y12受体拮抗剂-噻吩吡啶类药物,主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天,ADP P2Y12受体拮抗剂-噻氯匹啶（T
4、CPD）,口服吸收良好，24-48h起作用，3-5d达高峰，T1/2为24-33h，生物利用度为80%-90%。主要用于不能耐受ASA的患者。主要不良反应为出血、恶心、腹泻（约10%），约有1%的患者可引起骨髓抑制。不良反应多在用药3个月内发生，故在用药前3个月内应定期检查血常规,氯吡格雷是新型ADP 受体拮抗剂，其化学结构与TCPD十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，现已成为TCPD的替代药物。,ADP P2Y12受体拮抗剂-氯吡格雷,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)，85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效降低；血浆消除半衰期为6-
5、8小时，活性代谢物半衰期为30分钟；口服后2小时起效，健康人服用50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率，第3-7 天达到稳态，40%-60% 抑制率，停药5天恢复；负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用,ADP P2Y12受体拮抗剂-氯吡格雷,ADP P2Y12受体拮抗剂-普拉格雷,普拉格雷是第三代ADP受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，但出血风险亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。目前在我国未上市。多项临床试验显示普拉格雷可比氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。,ADP P2Y12受体拮抗剂-非噻吩吡啶
6、类药物,替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶结构类化合物，其主要代谢产物可逆性地与血小板P2Y12受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。,ADP P2Y12受体拮抗剂-非噻吩吡啶类药物,本品单次负荷剂量为180mg，维持剂量为90mg，每日两次，与阿司匹林联用时，阿司匹林剂量不应超过每天100mg。替格瑞洛吸收迅速，1.5小时可达到最大浓度，主要经CYP3A4代谢，其半衰期为7小时。,ADP P2Y12受体拮抗剂,非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2016
7、）,ADP P2Y12受体拮抗剂,中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）,ADP P2Y12受体拮抗剂,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,临床评价： 阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，是作用最强，最直接、最昂贵的抗血小板制剂。 其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂-阿昔单抗,阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白b/a受体单克隆抗体的一个片段其特点是：具有抗原性，可引起免疫反应；与血小板结合是不可逆；选择性差，可与其
8、他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂-阿昔单抗,此类药物需静脉注射，起效快，主要用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗。常以0.25 mg/kg静脉推注，并继以10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可维持12小时。因给药不便，一般不用于长期治疗。该药可引起严峻出血和血小板减少。,其他血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,替罗非班、依替巴肽可用于不稳定型心绞痛、非Q 波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。替罗非班4小时内按每分钟静脉输注0.15g/kg，可产生97%的ADP引起的血小板聚集抑制，血浆半衰期1.6小时，停药后1.5小时血小板聚集恢复正
9、常。依替巴肽静脉输注90g/kg之后，1g/(kgmin) 静滴4小时可使ADP引起的血小板聚集由静注前的80%降到静注后的15%。该类药物与糖蛋白b/a结合后可形成新抗原，可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。,磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑,西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，可抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，抑制血小板聚集和直接舒张血管。同时可以使血小板内TXA2生成减少，ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。,在吸收后6小时内发挥抗血小板作用，是一种可逆性血小板抑制剂，停药后48小时内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较
10、好，不良反应少，危险性低。临床试验显示：每日1-2 次服用100mg，有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，大多为一过性的。,磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑,磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫,通过抑制血小板内磷酸二酯酶的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，从而抑制和阻止血小板内TXA2的生成。还可增强内源性PGI2的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2以减少血小板聚集。,磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫,口服后吸收迅速，血浆半衰期为2-3h，每次25-50mg，3次/d，如与ASA合用，剂量可减至100-200mg/d。非心源性血栓的脑缺血患者，建议合用
11、小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid），但不建议缺血性心脏病患者联合应用。,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,常用药物的药学监护,4,现有抗血小板药物的局限性,欧洲心脏病学会建议的人群中阿司匹林抵抗（AR）的发生率为10-20%，同样氯吡格雷抵抗的人群几率为4.2-30%。,阿司匹林抵抗,应对策略改善患者依从性；增加单次剂量至150mg/d增加用药频率至每天两次，75mg/次联合用药：100mg阿司匹林+75mg氯吡格雷/d,氯吡格雷：随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。氯吡格雷抵抗
12、的影响因素 药物剂量及其代谢的影响；与血小板生物学特征有关的因素：环氧化酶（COX）异常；ADP释放的增加及血小板激活途径的改变等； 遗传因素：血小板糖蛋白（GP）及其受体基因多态性；环氧合酶基因多态性； ADP受体基因多态性；细胞色素P450家族基因多态性,氯吡格雷抵抗,CYP2C19是决定氯吡格雷代谢最重要的酶,氯吡格雷为前体药物，需经CYP2C19代谢为活性代谢物产生作用CYP2C19基因型决定氯吡格雷的代谢速度；一般分为三种代谢表型，不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关,正常代谢型（*1/*1型）,慢代谢型（*2/*2，*3/*3，*2/*3）,寻找其他原因，或考虑加用西洛他唑,换用替
13、格瑞洛或氯吡格雷双倍剂量,氯吡格雷效果可能不佳，建议调整抗血小板方案，可换用替格瑞洛,中间代谢型（*1/*2，*1/*3）,氯吡格雷抵抗,主要内容,1,2,抗血小板药物的作用机制,抗血小板药物的分类,3,现有抗血小板药物的局限性,4,常用药物的用药监护,用药监护-阿司匹林,1.不良反应出血、胃肠道刺激症状、腹泻、过敏反应（表现为哮喘和鼻息肉）等。,用药监护-阿司匹林,2.禁忌症：,用药监护-阿司匹林,Add Your Title,与非甾体抗炎药,与布洛芬、双氯芬酸钠等合用时可降低药效并加重不良反应（如需同服需间隔5小时以上）,与ACEI,通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过，并且降低ACEI的降压
14、作用,与糖皮质激素,降低血液中水杨酸的浓度，在停止使用糖皮质激素治疗后，会增加水杨酸过量的风险,3.联合用药,用药监护-阿司匹林,服药时机,夜间血流缓慢，易生血栓？,清晨是心肌梗死或脑卒中高发时段？,用药监护-阿司匹林,空腹,阿司匹林肠溶片,阿司匹林片,餐后,用药监护-氯吡格雷,1 强、弱代谢者的监护CYP2C19的多态性存在种族差异，CYP2C19弱代谢者的频度在白种人中大约为2%，黑种人中为4%，中国人中为14%。 -防止血栓形成或出血,用药监护-氯吡格雷,2 药物相互作用2.1与质子泵抑制剂接受氯吡格雷+奥美拉唑治疗的患者（竞争CYP2C19酶），氯吡格雷活性代谢产物水平降低大约45%，
15、对血小板的效应降低多达47%。,泮托拉唑Or雷贝拉唑（口服）,用药监护-氯吡格雷,2.2与他汀类药物同服与阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀合用增加横纹肌溶解风险，可能机制是竞争CYP3A4酶（马丁代尔大药典）,用药监护-氯吡格雷,3 不良反应出血是氯吡格雷常见的不良反应，表现紫癜、鼻出血，结膜出血和颅内出血（总发生率为9.3%）,用药监护-替格瑞洛,1 不良反应替格瑞洛常见不良反应为呼吸困难、鼻出血、胃肠道出血等。呼吸困难：PLATO研究中，替格瑞洛13.8%氯吡格雷7.8%出血：替格瑞洛与氯吡格雷，致命性出血无差异,用药监护-替格瑞洛,2 禁忌症,中重度肝损害患者禁用,活动性病理性出血禁用,
16、有颅内出血病史者禁用,哮喘/CODP患者慎用,合并高尿酸血症患者慎用,用药监护-替格瑞洛,3 药物相互作用1.与阿司匹林 本品与阿司匹林合用，后者维持剂量为75-100mg/d 本品的治疗时间可长达12个月，不推荐无指征突然中止用药2.不建议与大于40mg的辛伐他汀、洛伐他汀合用,用药监护-替格瑞洛,3.禁止与强效CYP3A4抑制剂合用 如酮康唑、克拉霉素、阿扎那韦等4.不建议与CYP3A4强诱导剂合用 如利福平、地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、苯妥英钠,用药监护-替罗非班,1 不良反应主要表现为出血，血球压积、血红蛋白和血小板计数降低,用药监护-替罗非班,2 禁忌症,活动性出血,颅内出血病史,颅内肿瘤禁用,动静脉畸形及动脉瘤患者,以前使用替罗非班致血小板降低,用药监护-替罗非班,3 注意事项治疗前或负荷剂量输注后6小时内以及用药期间，应至少每天监测血小板计数、血红蛋白、血球压积，当血小板计数低于1.5105/mm3时，应停用；一年内有出血史者慎用；严重未控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）慎用,用药监护-替罗非班,4 联合用药与肝素在同一液路滴注 与地西泮在同一液路中滴注 ,Thanks！,
