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1、临床药物代谢动力学,shi-）,临床药物代谢动力学shi-）,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,药物效应动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetic,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程,临床药物代谢动力学,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）临床药物代谢动力学,血液,临床药物代谢动力学,细胞膜,间隙,血临床药物代谢动力学消化道皮下细间,临床药物代谢动力学,（一）简单扩散（simple diffusion）（二）滤过（三）易化扩散（passive diffusion）,临床药物代谢动力学（一）简单扩散（simple diffus,外,内,简单
2、扩 散,载体转运,膜孔滤过,外内简单扩 散载体转运膜孔滤过,临床药物代谢动力学,指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运 特点：不需要载体 不消耗能量 转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,临床药物代谢动力学 指药物由浓度高的一侧向浓度低的,影响跨膜转运的药物理化性质： （1）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。,影响跨膜转运的药物理化性质：,临床药物代谢动力学,Handerson-Hasselbalc
3、h公式,以弱酸药物为例,Ka 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,临床药物代谢动力学Handerson-Hasselbalch,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,=,例：丙磺舒的pKa=3.4 =1,临床药物代谢动力学,50,0,20,100,-2,-1,1,2,-3,3,B,HA,pH-pKa,高pH,低pH,分子型药物浓度（%）,临床药物代谢动力学50020100-2-112-33BHAp,临床药物代谢动力学,是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。 载体对药物有特异的选择性，
4、且转运能力有饱和性。,临床药物代谢动力学 是药物以载体及需要能量的跨膜,临床药物代谢动力学,1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）,临床药物代谢动力学1.胞饮（pinocytosis）,临床药物代谢动力学,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 简称ADME系统,临床药物代谢动力学 药物从进入机体至离开机体，可分,临床药物代谢动力学,指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度
5、： 首关消除（first-pass elimination）,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。,临床药物代谢动力学指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。吸,临床药物代谢动力学,理化因素 分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率,临床药物代谢动力学,指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。 公式为：,AUC（血管内给药）,AUC（血管外给药）,100%,绝对生物利用度F =,相对生物利用度F=,F =,A,D,100%,生物利用度(bioavailability, F),体内药物总量,给药量
6、,指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药,临床药物代谢动力学,指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。药学等效性（pharmaceutical equivalence）治疗等效性（therapeutic epuivalence）,两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效,两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效,临床药物代谢动力学 指实验药品和参比药品在相同的试验,临床药物代谢动力学,分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消
7、除的方式之一。影响因素： 理化性质（药物的酸碱度及体液的pH） 与血浆蛋白结合 机体的各种屏障 血脑屏障（blood-brain-barrier） 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye-barrier ） 亲和力,临床药物代谢动力学 分布是药物自血液向组织、细胞间液,临床药物代谢动力学,清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等。,游离型（free drug）,结合型（bound drug）,发挥药理作用跨膜转运代谢排泄,暂时的贮库,临床药物代谢动力学清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型结,给药部位,血液,组织,药物作用部位代谢给游离型药物血浆蛋白结合型药物结合物
8、代谢物血,临床药物代谢动力学,(一)药物的代谢作用 代谢是指药物在体内发生的化学变化(二)药物代谢的步骤 相反应 氧化、还原、水解 相反应 结合,临床药物代谢动力学(一)药物的代谢作用,临床药物代谢动力学,1.失活（inactivation） 2.活化（activation） 3.仍保持活性，强度改变,临床药物代谢动力学,代 谢,I相,II相,药物,排泄,代 谢I相II相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物,临床药物代谢动力学,专一性酶 AChE COMT MAO非专一性酶 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochrome P-450,CYP） 家族 亚家族 酶个
9、体 CYP2 CYP2C CYP2C19 在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。,临床药物代谢动力学专一性酶,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2,临床药物代谢动力学,1.专一性低2.个体差异较大3. 可被某些药物诱导或抑制,临床药物代谢动力学1.专一性低,临床药物代谢动力学,酶诱导剂(enzyme inducer) 能够增
10、强酶活性的药物酶抑制剂(enzyme inhibiter) 能够减弱酶活性的药物自身诱导作用,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1肾脏排泄 三种方式： 肾小球滤过(glomerular filt-ration) 肾小管主动分泌(active tubule secretion) 竞争性抑制 肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorp-tion),临床药物代谢动力学 排泄是指药物及其代谢物经机,肾小球滤过,肾小管重吸收,肾小管分泌,肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌,弱酸性药物 弱碱性药物 乙酰水杨酸 吗啡
11、头孢噻啶 哌替啶 呋塞米 氨苯蝶啶 青霉素 多巴胺 噻嗪类利尿药,一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物,弱酸性药物,2.胆汁排泄 （1）胆汁浓度高 （2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。3.其他途径 乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等,2.胆汁排泄,胆汁排泄肝肠循环,胆汁排泄,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentrati
12、on-time curve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。,临床药物代谢动力学,中毒浓度,血药浓度（%）,2（Tmax）,有效浓度,时间（T）,1,6,4,3,8,7,0,5,9,（Cmax）,中毒浓度血2有效浓度时间（T）164387059（Cmax）,时 间,血浆药物浓度 (mg/L),口 服,静脉注射,一次给药,时 间血浆药物浓度 (mg/L)口 服静脉注射一次给药,时间（h）,AUC,曲线下面积,Area under curve,血药浓度（%）,时间（h）AUC曲线下面积Area under curve血,临床药物代谢动力学,1.被动转运速率,积分,Ct= C0 e-kt,临床药物代
13、谢动力学1.被动转运速率积分Ct= C0 e-,一 级 动 力 学 的 时 量 曲 线,血药浓度C0213t40t0血药浓度logCk斜率=-2.3,临床药物代谢动力学,体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称定比消除。,临床药物代谢动力学,一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除(2) t1/2是固定值, t1/2 =0.693/k(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时量关系曲线为直线(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余,一级消除动力学特点：,临床药物代谢动力学,当 KmC 时，则,当 C Km 时，则,dCdt=- k,dCdt=-
14、 kC,Ct=C0- kt,临床药物代谢动力学=dCdtKm+CVmax C当 Km,t,0,血药浓度,logC,零 级 动 力 学 的 时 量 曲 线,血药浓度C0213t40t0血药浓度logC零 级 动 力,指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics),指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，,零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除(2) t1/2不固定，与C0值有关，(3) 以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动
15、转运方式，反映机体对药物的消除能力不足,零级消除动力学特点：0.5 Cok t1/2=,临床药物代谢动力学,一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物 t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物 t1/2 =0.5C0/k,三、半衰期（half-life,t1/2）,Ct=C0- kt,临床药物代谢动力学三、半衰期（half-life,t1/2）,每隔一个t1/2 药物在体消除的量 每隔一个t1/2 给药C0 , 药物在体内累积量：,Ct = C0 (1/2)n,Ct = C0 1- (1/2)n,每隔一个t1/2 药物在体消除的量 Ct = C0,半衰期数
16、 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量,半衰期数 一次用药体内存留量,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,时间 （半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（% 稳态）87.5,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd） 是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。,临床药物代谢动力学表观分布容积（apparent volum,判断药物在内体的分布状况： Vd=4L 血浆容积 V
17、d=20L 细胞外液 Vd=40L 细胞内、外液 Vd=100L 集中分布于某一器官,血浆4L 细胞间液20L 细胞内液40L,判断药物在内体的分布状况：血浆4L,六、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = A/AUC,六、清除率 (Clearance),临床药物代谢动力学,1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3. CSS可用单次给药的AUC (g
18、 h /L )计算： 4.静脉滴注给药，速度为R，达到CSS时，R与消除速度相等： R= ASS k （ASS=CSS Vd ）,临床药物代谢动力学1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个,临床药物代谢动力学,5.多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔时间为 ： D/ =CSS Vd K = CSS Vd 0.693/ t1/26.为使体内血药浓度迅速达到CSS ，可首次剂量加倍（loading dose）。,临床药物代谢动力学5.多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔,临床药物代谢动力学-课件,临床药物代谢动力学-课件,临床药物代谢动力学-课件,临床药物代谢动力学-课件,临床药物代谢动力学
19、,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,茶碱,3-甲基黄嘌呤,CYP1A2,临床药物代谢动力学茶碱3-甲基黄嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯,CYP1A2底物茶 碱氯 氮 平米 帕 明咖 啡 因对 乙,CYP1A2抑制剂西米替丁环丙沙星红霉素氟哌酸,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学S-布洛芬S-2-羟基布洛芬CYP2C9C,诱导剂：利福平,抑制剂：奥美拉唑,CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-华法林非甾体抗炎药双氯芬,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学奥美拉唑4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C19,CYP2C19底物苯妥英地西泮米 帕 明普萘洛尔,CYP2C19诱导剂利福平泼尼松巴比妥,CY
20、P2C19抑制剂西米替丁奥美拉唑酮康唑,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学普罗帕酮5-羟基普罗帕酮CYP2D6,CYP2D6底物地昔帕明氟哌啶醇普萘洛尔美沙酮,CYP2D6抑制剂西米替丁氟哌啶醇酮康唑丙磺舒,CYP2D6诱导剂地塞米松利福平,临床药物代谢动力学,辛伐他汀,3-羟基辛伐他汀,CYP3A4,3，5-二羟二醇辛伐他汀,6-外甲烯辛伐他汀,CYP3A4,CYP3A4,临床药物代谢动力学特非那定非索非那定CYP3A4辛伐他汀3,CYP3A4底物苯二氮卓类红霉素二氢吡啶类环孢素维拉帕米,CYP3A4抑制剂 酮康唑西米替丁红霉素克拉霉素维拉帕米氟哌,CYP3A4诱导剂 巴比妥卡马西平地塞
21、米松苯妥英利福平,临床药物代谢动力学,琥珀酰胆碱,胆碱酯酶,临床药物代谢动力学班布特罗特布他林胆碱酯酶琥珀酰胆碱胆碱酯酶,临床药物代谢动力学,吗啡,吗啡-3-葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸转移酶,吗啡-6-葡萄糖醛酸,临床药物代谢动力学吗啡吗啡-3-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶吗,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学异烟肼乙酰异烟肼N-乙酰基转移酶,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学对乙酰氨基酚半胱氨酸结合物氧化谷胱甘肽-S,临床药物代谢动力学,一、CYP450诱导和抑制二、肝功能损伤三、首过代谢四、活性代谢物五、前药六、新生儿药物代谢七、饮食对药物代谢的影响,临床药物代谢动力学一、CYP450诱导和抑制,
