《临床药理学第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药理学第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药课件.ppt（56页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,Treatment of Central Nervous System Degenerative Disorders,第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药Treatment,中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括： 帕金森病(Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),中枢退行性疾病：,
2、帕金森病(Parkinsons disease)又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。帕金森氏综合征(Parkinsonism)：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症，化学药物中毒(Mn2+、CO、抗精神病药) 。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsons disease)又称震颤麻,静止性震颤，运动迟缓， 肌肉强直知觉、识别及记忆障碍,帕金森病（PD）的临床症状,4,静止性震颤，运动迟缓，帕金森病（PD）的临床症状4,5,PD的病理特征,黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，导致锥体外系功能失控。,5,5PD的病理特征黑质致密部多巴胺能神经元进
3、行性丢失，导致锥体,主要临床表现,主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%-70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),主要临床表现主要症状,Parkinson disease的研究进展,瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制。,Parkinson disease的研究进展,病理特点,正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病
4、人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,病理特点 正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是,病理特点,主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失。出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少。该生化异常与临床症状严重程度成正比。,病理特点主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺,临床药理学第十七章-治疗中枢神经系统退行性疾病药课件,黑质,纹状体,正常人,帕金森综合征,11,黑质纹状体正常人帕金森综合征11,12,Normal subjectsAChDopaminePark,Treatment 1,Levod
5、opaAmantidineBromocriptineDeprenyl,13,Treatment 1LevodopaAChDopamine,Treatment 2,14,Anticholinergic drugsAChDopami,病因及发病机制(Aetiology),本病病因迄今未明-原发性PD (idiopathic Parkinsons disease)发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：年龄、环境、遗传等 。,病因及发病机制(Aetiology) 本病病因迄今,1年龄老化因素 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。 但老年人
6、中发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。,病因及发病机制(Aetiology),1年龄老化因素 病因及发病机制(Aetiology),2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP)，几周后他们中的一些人患一种帕金森病样疾病。 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。 环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素(如百草枯，鱼藤酮等)可能是PD病因之一。,病因及发病机制 (Aetiology),2环境因素 病因及发病机制
7、(Aetiology),3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象。 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传。 细胞色素P450 2D6基因可能是PD易感基因之一。 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关。,病因及发病机制 (Aetiology),3遗传因素病因及发病机制 (Aetiology),4. 其它因素 drug induced: DA-R(-) rare causes: cerebral ischaemia(脑缺血); encephalitis (脑炎) , stroke (脑卒中),病因及发病机制 (Aetiolo
8、gy),4. 其它因素病因及发病机制 (Aetiology),帕金森病治疗药分类,拟多巴胺类药： 1. 多巴胺的前体药： 左旋多巴； 2. 左旋多巴的增效药 ：卡比多巴、司来吉兰、硝 替卡朋； 3. 多巴胺受体激动药：溴隐亭； 4. 促多巴胺释放药：金刚烷胺抗胆碱药：苯海索（安坦）,帕金森病治疗药分类拟多巴胺类药：,一、拟多巴胺药 (一) 多巴胺的前体药左旋多巴(Levodopa L-dopa),一、拟多巴胺药,【药理作用及应用】,在脑内转变为DA，补充纹状体DA的不足。治疗各类型PD，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效（阻断中枢D2受体）；用药后症状改善，尤运动障碍者，思维表达能力
9、增强，生活质量显著改善。但不易改善痴呆症状。,【药理作用及应用】在脑内转变为DA，补充纹状体DA的不足。,【体内过程】 1. 吸收：p.o.吸收快，影响因素多(胃酸，排空速度，氨基酸竞争) 。 2. 分布：大部分：外周脱羧DA，产生不良反应； 1%在中枢脱羧DA，产生治疗作用。 外周的AADC：L-芳香族氨基酸脱羧酶 是引起外周不良反应的主要原因 3. 代谢：大部分DA ；主要代谢物：高香草酸 4. 排泄：肾排、迅速，t1/2为1-3小时。,【体内过程】,特点：起效慢(2-3周起效，1-6月最大效)；对轻症、年轻者佳。对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤疗效差。疗效：稳定，数年内达到近乎完
10、全缓解；久用效果个体差异大；6年后约半数失效。 蜜月期,特点：,【不良反应】 1. 早期反应(1) 胃肠道反应 ； 直接刺激胃肠道； 兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)中D2-R。处理和预防： D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 AADC抑制药卡比多巴可预防。,【不良反应】,(2) 心血管反应直立性低血压： DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放； DA作用于血管壁DA-R，舒张血管。心律失常： 可能是DA作用于心脏b-R。,(2) 心血管反应,2. 长期反应： (1) 运动过多症(hyperkinesia)： 是异常动作舞蹈症的总称，也称运动障碍；服用2年以上者，发生率：90。原因： DA
11、-R 过度兴奋 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。,2. 长期反应：,(2) 症状波动： 服用35年后，4080出现症状波动：“开-关反应(on-off response)”。 可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治。 (3) 精神障碍： 10-15出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。 可用氯氮平治疗： 不加重锥体外系反应，或者迟发型运动失调,(2) 症状波动：,【药物相互作用】,合用药物原理结果Vit B6B6为DA脱羧酶辅基外周脱羧酶活,（二）L-DOPA增效药,与L-DOPA合用,疗效， 不良反应,（二）L-DOPA
12、增效药与L-DOPA合用疗效， 不良反应,（二）L-DOPA增效药,与L-DOPA合用,疗效， 不良反应,卡比多巴,苄丝肼,中枢DA,AADC,美多巴,心宁美,31,（二）L-DOPA增效药与L-DOPA合用疗效， 不良反应,32,32,33,33,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似 开始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg 有效剂量7.515mg/d, 最大剂量不超过20mg/d,溴隐亭 (bromocriptine),（三） DA受体激动药,不良反应较多： 胃肠道系统 心血管系统 神经系统,34,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似溴隐亭 (brom,早期病人可单用
13、 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂,抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,（四）单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,司来吉兰 (Selegiline),35,早期病人可单用 协同复方L-Dopa的作用, 减少用量 抑,增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效 减少症状波动,恩他卡朋 (entacapone),思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d恩他可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg,
14、 3次/d托可朋(tolcapone),（五）儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,36,增加脑内DA含量机制 增强Madopar疗效恩他卡朋 (en,（四）促多巴胺释放药金刚烷胺 amantadine促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成和释放、抑制多巴胺再摄取抗胆碱作用拮抗NMDA受体等。对肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用强。与其它药物合用产生协同作用。,（四）促多巴胺释放药,苯海索(trihexyphenidyl, 安坦)对帕金森病的震颤症状改善效果好。用于早期轻症PD患者、不能耐受或禁用L-DOPA的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症。副作用为外周类阿托品样（如口干等）不良
15、反应。,第二节 胆碱受体阻断药,38,第二节 胆碱受体阻断药38,二、左旋多巴的增效药1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴(carbidopa),L-dopa,二、左旋多巴的增效药L-dopa,2. MAO-B抑制药MAO-A：肠道。代谢食物，肠道内和血液循环中的单胺。MAO-B：黑质-纹状体。降解DA。司来吉兰(selegiline)选择性抑制中枢MAO-B，抑制脑内DA降解DA作用时间延长。,2. MAO-B抑制药,3. COMT抑制药硝基卡朋(nitecapone)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)减少L-DOPA降解；减少3-OMD（3-O-甲基多
16、巴）的生成降低3-OMD对 L-DOPA吸收的抑制 L-DOPA生物利用度、纹状体中浓度。托卡朋在外周和中枢都能起作用,3. COMT抑制药,（三）多巴胺受体激动药溴隐亭 (bromocriptine)D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分拮抗作用；对外周DA受体、受体也有较弱的激动作用。与L-dopa合用治疗PD疗效较好。不良反应与L-dopa相似。 小剂量溴隐亭首先激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症； 增大剂量可激动黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。,（三）多巴胺受体激动药,（四）促多巴胺释放药金刚烷胺 amantadine促进L-
17、DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成和释放、抑制多巴胺再摄取抗胆碱作用拮抗NMDA受体等。对肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用强。与其它药物合用产生协同作用。,（四）促多巴胺释放药,二、抗胆碱药苯海索(trihexyphenidyl, 安坦)中枢性M胆碱受体阻断药；抑制黑质纹状体通路胆碱能神经功能。对帕金森病的震颤症状及僵直有效、但对动作迟缓症状效果差。用于早期轻症PD患者、不能耐受或禁用L-DOPA的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症。,二、抗胆碱药,帕金森病治疗药分类-小结,拟多巴胺类药： 1. 多巴胺的前体药： 左旋多巴； 2. 左旋多巴的增效药 ：卡比多巴、司来吉兰、硝 替卡朋； 3.
18、多巴胺受体激动药：溴隐亭； 4. 促多巴胺释放药：金刚烷胺抗胆碱药：苯海索（安坦）,帕金森病治疗药分类-小结拟多巴胺类药：,第二节 治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失， 分类原发性痴呆症，又称阿尔茨海默痴呆（AD）；血管性痴呆症(vascular dementia, VD)；两者混合型。AD病程320年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡。,第二节 治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆：,阿尔茨海默病,是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变
19、主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。,阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于,阿尔茨海默病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%
20、阿尔茨海默病的治疗包括：神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。,阿尔茨海默病临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进,临床药理学第十七章-治疗中枢神经系统退行性疾病药课件,本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩认知和记忆的功能基础： 胆碱能神经兴奋传递障碍、ACh-R变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、M胆碱受体激动药、脑代谢激活药、改善脑微循环药等。,本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积
21、,一、胆碱酯酶抑制药他克林(Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促ACh释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程612个月（注意肝毒性）。多奈派齐(Donepezil)：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲(Huperzine A)：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,一、胆碱酯酶抑制药,二、M胆碱受体激动药占诺美林(xanomeline)M1受体选择性激动药明显改善AD患者的认知功能和行为能力，但易引起胃肠道和心血管方面的不良反应。,二、M胆碱受体激动药,三、脑代谢激活药吡拉西坦(Piracetam，脑复康、酰氨吡酮)抗缺氧、增加
22、能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。,三、脑代谢激活药,四、改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱 a-R阻断药，扩管，抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。临床应用脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等,四、改善微循环药物,五、NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚(memantine)作用机制： 减少谷氨酸病理性释放所致的神经毒性；当谷氨酸释放减少时，可改善记忆过程中所需的谷氨酸传递。作用特点：改善轻、中度血管性痴呆患者的认知能力，对较严重的患者更好。,五、NMDA受体非竞争性拮抗药,Thank you！,Thank you！,
