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1、第11章 萘普生的生产工艺原理,-非甾体抗炎药,第11章 萘普生的生产工艺原理-非甾体抗炎药,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,内 容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其,一、萘普生简介,为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。,具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。,萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。,第一节 概 述,一、萘普生
2、简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有较强的抗炎、抗,本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后 24小时血浆浓度达峰值，在血中99以上与血浆蛋白结合，t1/2为1314小时。约95自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。,本品有抗炎、解热、
3、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速,二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展,1、芳基乙酸类药物,作用于COX，抑制前列腺素的合成作用强，中枢副作用大,二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展1、芳基乙酸类药物作用于COX,2、芳基丙酸类药物,2、芳基丙酸类药物,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,内 容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其,第二节 合成路线及其选择,一、（）-萘普生的合成路线,（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线,1、Darens反应合成法,讨论1：反应如何分析？,第二节 合成路线及其选
4、择一、（）-萘普生的合成路线（一）以,反应机理分析,反应机理分析,反应机理分析,反应机理分析,讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？,1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。,2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化， 可大幅度提高收率。,讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？1,讨论3：Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。,讨论3：Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2,工艺路线评价,优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件 要求不
5、高，易于工业化。,缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。,工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工,2、氰乙酸乙酯缩合法,评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。,2、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐,3、腈醇法,评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！,3、腈醇法评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较,4、二氯卡宾法,评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。,4、二氯卡宾法评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高,5、羰基加成法,评价：本法
6、试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！,5、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性,（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线,1、直接重排法,讨论：反应机理如何分析？,（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线1、直接重排法,首先发生的是alfa-乙酰氧基化 ,然后是芳基1,2-shift.,首先发生的是alfa-乙酰氧基化 ,然后是芳基1,2-shi,2、a-卤代丙酰萘重排法,在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。,评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。,2、a-卤代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下经1,2-芳基
7、重,（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线,（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线,（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线,1、氯甲基化法,（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线1、氯甲基化法,2、直接羧烷基化法,评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。,防止异构体产生的办法？,2、直接羧烷基化法评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通,小结：,萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以Darzens 法和-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。,小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。,化学制药工艺学课件-萘普生的生产工艺原理,二
8、、（）-萘普生的拆分,1、有择结晶法,（）-萘普生乙酯饱和溶液,加入纯的右旋单旋体（晶种）,降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）,评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。,二、（）-萘普生的拆分1、有择结晶法（）-萘普生乙酯饱和,2、生物酶法,利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。,评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。,2、生物酶法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消,3、色谱分离法,
9、（1）柱前衍生化色谱分离,（2）手性固定相柱色谱分离直接分离,评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。,3、色谱分离法（1）柱前衍生化色谱分离（2）手性固定相柱,4、非对映异构体结晶拆分法,（）-萘普生,加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）,两种非对映体盐,利用溶解度之差进行分离,得到左旋体和右旋体,评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。,4、非对映异构体结晶拆分法（）-萘普生加入光学拆分剂（手性,三、萘普生的不对称合成,1
10、、分子内的不对称诱导合成,评价：L-酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。,三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成评价：L-酒,化学制药工艺学课件-萘普生的生产工艺原理,2、不对称催化合成,（1）不对称氢化,2、不对称催化合成（1）不对称氢化,（2）不对称的甲酰化,（2）不对称的甲酰化,小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择,小结：,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选
11、择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,内 容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其,第三节 生产工艺原理及其过程,一、1-氯-2-甲氧基萘的制备,讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？,第三节 生产工艺原理及其过程一、1-氯-2-甲氧基萘的制备,可能的副产物分析：,因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。,可能的副产物分析：因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子,二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备,评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物。,二、1-
12、（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备评价,化学制药工艺学课件-萘普生的生产工艺原理,（二）反应条件及影响因素,1、反应必须在无水条件下进行？,2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环6位酰化产物的形成？,（二）反应条件及影响因素1、反应必须在无水条件下进行？2、,三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的,反应机理分析,讨论：可能的副产物有哪些？,反应机理分析讨论：可能的副产物有哪些？,副产物分析：,副产物分析：,四、11-13的制备,1、工艺
13、原理,讨论：反应机理如何分析？,四、11-13的制备1、工艺原理讨论：反应机理如何分析？,2、反应条件及其影响因素,本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？,2、反应条件及其影响因素本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率,五、（）-萘普生的制备,1、工艺原理,五、（）-萘普生的制备1、工艺原理,反应机理分析：,反应机理分析：,2、反应条件及影响因素,（1）重排反应必须在无水条件下进行,（2）催化剂对重排反应的影响,2、反应条件及影响因素（1）重排反应必须在无水条件下进行（2,（3）离去基团对反应的影响,在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br Cl,离去基团活性越高，越有利于
14、芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应。,（3）离去基团对反应的影响在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的,（4）缩酮结构对反应的影响,将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子！,讨论：重排反应中有哪些副产物存在？,（4）缩酮结构对反应的影响将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易,副产物分析：,讨论：如何避免上述副产物的产生？,副产物分析：讨论：如何避免上述副产物的产生？,如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？,由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。,如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基,（
15、5）芳基迁移对反应的影响,（5）芳基迁移对反应的影响,1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。,1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，,六、萘普生的制备,(dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B,六、萘普生的制备(dl)-A + (l)-B,（二）反应条件及其影响因素,1、拆分剂,（二）反应条件及其影响因素1、拆分剂,化学制药工艺学课件-萘普生的生产工艺原理,2 溶剂,拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，且溶剂消耗大。,3、消旋方法（副产物的回收）,（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。,2 溶剂拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,内 容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理,1、拆分剂葡辛胺的制备,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理1、拆分剂葡辛胺,2、综合利用与三废治理,2、综合利用与三废治理,Thank You！,Thank You！,
