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1、化学治疗药物概论,化学治疗药物概论,2,化学治疗（chemotherapy，化疗）,定义 ：对病原微生物（细菌、病毒、寄生虫）及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。（Ehrlich 1913提出）分类： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug),化学治疗药物概论,2化学治疗（chemotherapy，化疗）定义 ：对病原微,3,抗微生物药物(antimicrobial drugs),定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。 抗菌药(antibacterial drug
2、s) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs),化学治疗药物概论,3抗微生物药物(antimicrobial drugs)化学,4,抗菌药物,病原体,抗病原体作用,耐药性,抗病能力,防治作用&不良反应,体内过程,机 体,致 病,化学治疗药物概论,4 抗菌药,5,历史与现实,History. Pasteur and Jouberts were among the first to recognizethe potential of microbial products as therapeutic agents. In1877, they publ
3、ished their observations that common microorganismscould inhibit growth of anthrax bacilli in Urine.,化学治疗药物概论,5历史与现实History. 化学治疗药物概论,6,发现震惊一时的辉煌1935年:染料百浪多息磺胺类药(德国)面世多马克1939年的诺贝尔奖青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣,化学治疗药物概论,6发现震惊一时的辉煌化学治疗药物概论,7,肺结核绝症1952年瓦克斯曼发现链霉素诺贝尔奖氯霉素（1947年）、
4、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、头孢菌素（1959年）、奎诺酮类（1980年）抗菌素迅速崛起，对人体的安全性不断提高药物发展的神话,抗生素被科学家誉为THE CROWN JEWELS OF MEDICINE,化学治疗药物概论,7肺结核绝症抗生素被科学家誉为化学治疗药物概论,8,人类自大美国医事总署1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病。耐药细菌新的面目时代杂志1994年9月封面故事细菌复仇记（venge of the Killer Microbes）：具有抗药性的细
5、菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风,化学治疗药物概论,8人类自大化学治疗药物概论,9,第一节：常 用 术 语,化学治疗药物概论,9化学治疗药物概论,10,抗菌素（antibacterial agents）：抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。antibiotics are substances produced by various species ofmicroor
6、ganisms (bacteria, fungi, actinomycetes) that suppressthe growth of other microorganisms.,化学治疗药物概论,10抗菌素（antibacterial agents）：化学,11,抑菌药（bacteriostatic drugs）抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用杀菌药（bactericidal drugs）抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌,化学治疗药物概论,11抑菌药（bacteriostatic drugs）抑制,12,抗菌谱（antibacterial spectrum）,定义：抗菌药物的抗菌作用范围,是临床
7、选药的基础窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作 用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用， 抗菌范围广,化学治疗药物概论,12抗菌谱（antibacterial spectrum）定,13,抗菌活性（antibacterial activity）,抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力最低抑菌浓度（minimun inhibitory concentration, MIC）体外抑制病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（ minimun bactericidal concentration, MBC） 体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度,化学治疗药物概论,13抗菌活性（a
8、ntibacterial activity）,14,化疗指数（chemotherapeutic index）,评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95 化疗指数 (3-5)，治疗效果 ，毒性 ，临床应用价值,化学治疗药物概论,14 化疗指数（chemotherapeutic index,15,抗菌药物后效应（postantibacterial effect,PAE）,定义：撤药后仍然存在的抗微生物效应 是指抗菌药物体内浓度虽已低于最小抑菌浓度(MIC)，但仍在一定时间里发挥持续抑菌作用,时间依赖型药物：决定疗效的参数是血药浓度高于MIC的时间即T/MIC，要求达到
9、给药间隙时间的40-50%。如内酰胺类抗生素浓度依赖型药物：主要参数是峰值浓度（Cmax）/ MIC和药时曲线下面积（AUC）/MIC（AUIC）。如氨基糖苷类；喹诺酮类具有抗生素后效应,化学治疗药物概论,15抗菌药物后效应（postantibacterial e,首次接触效应（First expose effect）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。耐药性（Resistance）病原体对化疗药物的耐受性。 多药耐药（multiple dr
10、ug resistance, MDR）:3种以上 泛耐药（pan drug resistance,PDR）:所有敏感药 超级细菌：PDR和部分MDR,16,化学治疗药物概论,首次接触效应（First expose effect）抗菌,17,第二节 抗菌药物作用机制,化学治疗药物概论,17化学治疗药物概论,18,细菌细胞壁的主要成分: 糖类、蛋白质、类脂质 G+：壁质（黏肽、多糖肽） 50%-60% 耐胞内20-30个大气压的渗透压 G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白,干扰细菌细胞壁合成,化学治疗药物概论,18,19,Pepti-Doglycan La
11、yers,细胞膜,细胞壁,外膜,磷脂,青霉素结合蛋白,青霉素结合蛋白,Teichoic Acid,Lipopolysaccharide,脂蛋白,黏肽,化学治疗药物概论,19Pepti-细胞膜细外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白,化学治疗药物概论培训课件,21,A 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物 磷霉素、环丝氨酸B 作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物 万古霉素、杆菌肽C 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物 -内酰胺类,化学治疗药物概论,21A 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物化学治疗药物概论,22,二.损伤细菌细胞膜及其功能,化学治疗药物概论,22二.损伤细菌细胞膜及其功能抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上,
12、23,1. 抑制细菌核酸合成影响细菌叶酸代谢抑制核酸合成 喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶 利福霉素类：抑制RNA 聚合酶 氟胞嘧啶： 抑制腺苷酸合成酶,三.影响细菌体内生命物质合成,化学治疗药物概论,231. 抑制细菌核酸合成三.影响细菌体内生命物质合成化学,24,影响细菌体内生命物质合成,2. 抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长,化学治疗药物概论,24影响细菌体内生命物质合成2. 抑制细菌蛋白质的合成化学治,25,化学治疗药物概论,25化学治疗药物概论,26,第
13、三节 细菌耐药性发生机制,化学治疗药物概论,26第三节 细菌耐药性发生机制化学治疗药物概论,27,耐药机制一,产生灭活抗菌药物的酶-内酰胺类酶水解酶氨基苷类抗生素钝化酶合成酶其他灭活抗菌药物的酶,化学治疗药物概论,27耐药机制一产生灭活抗菌药物的酶化学治疗药物概论,28,耐药机制二,抗菌药作用靶位改变通过：靶酶与抗生素结合的亲和力下降；靶酶的生成减少；或产生新的靶酶。-内酰胺类耐药：靶酶PBPs改变链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌 呤甲基化,化学治疗药物概论,28耐药机制二抗菌药作用靶位改变化学治疗药物概论,29,耐药机制三,细胞外膜通
14、透性降低 细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌 外膜：铜绿假单胞菌天然耐药 通道蛋白丢失：-内酰胺类 （2）G+菌：细胞壁坚厚,化学治疗药物概论,29耐药机制三 细胞外膜通透性降低化学治疗药物概论,30,耐药机制四,细菌对抗菌药物的泵出作用 特点： （1）主动泵出：需能量 （2）非特异性 （3）产生多重耐药性 （4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成 （5）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药,化学治疗药物概论,30耐药机制四细菌对抗菌药物的泵出作用化学治疗药物概论,31,化学治疗药物概论,31化学治疗药物概论,临床上常见多药耐药细菌,耐甲氧西林金黄色/表皮葡萄球菌（MRSA/MRSE）青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE/VREF）超广谱-内酰胺酶(ESBLs)介导革兰阴性杆菌I 型酶(AmpC)介导的肠杆菌对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌喹诺酮耐药大肠埃希菌（QREC）,32,化学治疗药物概论,临床上常见多药耐药细菌耐甲氧西林金黄色/表皮葡萄球菌（MRS,目前临床上七种超级细菌：,33,New Delhi metallo-beta-lactamase 1 ，型新德里金属-内酰胺酶,化学治疗药物概论,目前临床上七种超级细菌：33New Delhi metall,34,谢谢,化学治疗药物概论,34谢谢化学治疗药物概论,
