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1、化疗所致罕见严重急症概述,浙江大学医学院附属第一医院 陈建,化疗罕见严重急症及其机制,1,化疗所致罕见严重急症概述浙江大学医学院附属第一医院 陈建,Published online Jan 27th, 2011Lancet Oncology,化疗罕见严重急症及其机制,2,Published online Jan 27th, 201,罕见：1%严重急症：Develop as immediate life-threatening illnesses,化疗罕见严重急症及其机制,3,罕见：1%化疗罕见严重急症及其机制3,Cardiorespiratory emergencies Haematologi
2、cal emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其机制,4,Cardiorespiratory emergencies,循环呼吸系统急症-致命性的心律失常,化疗时出现晕厥、心悸和胸痛症状，此时应考虑到可能与药物有关可导致严重心律失常： 紫杉醇类、蒽环类、异环磷酰胺、 氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂,化疗罕见严重急症及其机制,5,循环呼吸系统急症-致
3、命性的心律失常 化疗时出现晕厥、心悸,循环呼吸系统急症-致命性的心律失常,蒽环类 ：常导致良性心律失常，但也有发生恶性心律失常 顺铂 ：急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支传导阻滞。两种机制导致顺铂的心脏毒性：对心肌的直接毒性作用；继发于药物导致的电解质紊乱。因此，在顺铂使用前后，须积极纠正患者低镁和低钾，从而降低心律失常的风险。 环磷酰胺 ：用大剂量环磷酰胺预处理进行骨髓移植时，从无症状的心电图改变到致命性心律失常均可发生，且起病急，难以预测。可能是由于药物对心肌的直接损害。另外，细胞毒性药物引起急性交感神经兴奋，继发恶心、呕吐和水电解质紊乱可能与心律失常的发生有关。,化疗罕见严重急症及
4、其机制,6,循环呼吸系统急症-致命性的心律失常蒽环类 ：常导致良性心,处理：立即停用该药，并及时纠正相关的水电解质紊乱，行心电监护至少24小时，予以抗心律失常药物治疗，必要时可安置起搏器。 后续化疗须谨慎选择细胞毒性药物。,循环呼吸系统急症-致命性的心律失常,化疗罕见严重急症及其机制,7,处理：循环呼吸系统急症-致命性的心律失常化疗罕见严重急症,循环呼吸系统急症-自发性气胸,多与化疗敏感性肿瘤相关，如生殖细胞肿瘤、淋巴瘤和肉瘤。发生：自发性气胸常在化疗后的第27天发生，单侧和双侧均有可能。表现：化疗后患者出现呼吸困难,化疗罕见严重急症及其机制,8,循环呼吸系统急症-自发性气胸多与化疗敏感性肿瘤
5、相关，如生,循环呼吸系统急症-自发性气胸,机制：由于细胞毒性药物使肿瘤溶解或坏死，导致外周带肺泡破裂，与胸膜腔、支气管或两者同时相通，并伴瘘形成的可能。存在基础肺病或已接受放疗患者的气胸发生率会增高。处理：治疗应根据气胸量的多少选择穿刺抽气或胸腔闭式引流，气胸的持续存在与瘘形成有关，此时可能需急诊手术治疗。后续化疗中须警惕气胸的反复出现。,化疗罕见严重急症及其机制,9,循环呼吸系统急症-自发性气胸机制：由于细胞毒性药物使肿瘤,循环呼吸系统急症-急性肺炎,鉴别：对于化疗后出现急性呼吸困难、干咳、低热的患者，在排除感染后，应考虑化疗相关性肺炎，明确诊断后停止化疗。胸部X线有助于诊断，有条件者可行高
6、分辨率CT检查。处理：立即使用大剂量类固醇激素（泼尼松龙60100 mg/d）治疗，因为只有在急性炎症阶段激素治疗才有效。多数化疗相关性肺炎患者对激素治疗反应良好，但应小心缓慢地减量，以防复发。,化疗罕见严重急症及其机制,10,循环呼吸系统急症-急性肺炎鉴别：对于化疗后出现急性呼吸困,循环呼吸系统急症-急性肺炎,较易引起的药物： 博来霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺博来霉素表现：致命性间质性肺炎或体质特异性药物反应。 发生：大剂量，用药后立即发生或延迟数小时发生，通常发生于第1、2次使用博来霉素时。多于肺部和皮肤，因为这些器官缺乏使其失活的水解酶。,化疗罕见严重急症及其机制,11,循环呼吸系统急症-急
7、性肺炎较易引起的药物：化疗罕见严重急,循环呼吸系统急症-急性肺炎,处理：静脉用大剂量甲泼尼龙或口服泼尼松龙（60100 mg/d），而累及肺部的体质特异性药物反应则需扩容，血管升压、抗组胺药物及大剂量类固醇激素治疗。低氧患者可予以低浓度氧治疗，高浓度氧会导致氧自由基的形成，加重肺损伤，故不主张高浓度氧治疗。后续化疗不建议再使用博来霉素。,化疗罕见严重急症及其机制,12,循环呼吸系统急症-急性肺炎处理：化疗罕见严重急症及其机制,循环呼吸系统急症-ARDS,有引起ARDS相关报道的药物： 吉西他滨、阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨蝶呤，多西他赛临床表现：为迅速起病的呼吸困难伴顽固性低氧血症和弥漫性肺部渗出
8、 建议：如果进行性呼吸困难加重，最好立即停止化疗，后续化疗不宜再次使用相同药物。,化疗罕见严重急症及其机制,13,循环呼吸系统急症-ARDS有引起ARDS相关报道的药物：,循环呼吸系统急症-ARDS,吉西他滨 吉西他滨引起的ARDS 可发生在末次用药后11 天，并在数个疗程后才发生。 吉西他滨多引起轻度的呼吸道症状，其中8%10%的患者出现短暂的呼吸困难，但罕见发生ARDS（0.002%）。,化疗罕见严重急症及其机制,14,循环呼吸系统急症-ARDS吉西他滨化疗罕见严重急症及其机,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies
9、Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其机制,15,Cardiorespiratory emergencies,血液系统急症-急性溶血性贫血,立即停止化疗、大量液体输注、抗感染，输血以维持Hb 浓度8 g/L，严密监测肾功能、血浆生化指标和尿量，以防发生溶血尿毒综合征。若经上述积极处理后，患者病情仍持续恶化，可予以大剂量类固醇激素（静脉用甲泼尼龙500 mg/d）
10、治疗和血浆置换术。严禁再次使用相同化疗药物进行化疗。,氟达拉滨、顺铂、卡铂、奥沙利铂,表现：急性背痛、发热和寒颤，呼吸困难、心衰加重和溶血（黄疸、尿色加深）症状,化疗罕见严重急症及其机制,16,血液系统急症-急性溶血性贫血立即停止化疗、大量液体输注、,血液系统急症-急性血小板减少,患者临床表现为皮肤瘀斑或出血，通常发生在用药后数小时至48小时内。 化疗后数小时患者出现血小板减少，伴或不伴急性溶血时都应考虑到可能是化疗药物引起的急性血小板减少 立即停用细胞毒性药物，并进行血常规和凝血功能检查。输注血小板至安全范围，不建议再次使用相同的化疗药。,铂类（尤其奥沙利铂）、环磷酰胺、伊立替康、放线菌素D
11、 、氟达拉滨,化疗罕见严重急症及其机制,17,血液系统急症-急性血小板减少患者临床表现为皮肤瘀斑或出血,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其机制,18,Cardiorespiratory emergencies,消化系统急症-中性粒细胞减少性盲肠炎
12、,易引起该急症的药物 紫杉醇类、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、蒽环类临床特点：肠壁全层炎症，通常累及回盲部，伴骨髓抑制和明显的中性粒细胞减少。机制：细胞毒性药物引起急性黏膜损伤，导致处于免疫抑制状态的患者肠壁继发感染，引起脓肿和肠穿孔。,化疗罕见严重急症及其机制,19,消化系统急症-中性粒细胞减少性盲肠炎 易引起该急症的药物,消化系统急症-中性粒细胞减少性盲肠炎,处理：可禁食输液并予以广谱（覆盖厌氧菌）抗生素，对有全身感染征象的患者予以粒细胞集落刺激因子治疗。初始治疗并不推荐外科手术 ，疗效不明确，但当保守治疗无效，病情加重，发生如肠梗阻、穿孔或坏死等并发症时，仍可选择手术治疗。 不推荐后续化疗再
13、次使用相同药物。,化疗罕见严重急症及其机制,20,消化系统急症-中性粒细胞减少性盲肠炎处理：化疗罕见严重急,消化系统急症-中毒性巨结肠,MACE 、ChlVPP 、FEC 方案可见机制：可能是由于化疗引起肠壁损伤，推测与缺血性损伤有关。须与感染区别，尤其是难辨梭菌的感染。,化疗罕见严重急症及其机制,21,消化系统急症-中毒性巨结肠MACE 、ChlVPP 、F,消化系统急症-中毒性巨结肠,处理初始治疗：为对症支持治疗，包括补液、纠正电解质紊乱、禁食和使用广谱抗生素，必要时还需镇痛和输血制品。若保守治疗无效，则需手术治疗。不建议后续化疗使用相同药物。,化疗罕见严重急症及其机制,22,消化系统急症
14、-中毒性巨结肠处理化疗罕见严重急症及其机制2,消化系统急症-急性胰腺炎,相关药物： 紫杉醇、异环磷酰胺、长春瑞滨、顺铂、阿糖胞苷、维A酸、左旋门冬酰胺酶 发生：用药后数小时内（也可能化疗后1个月）出现上腹痛，多伴恶心和呕吐。处理：多数化疗导致的胰腺炎均采用保守治疗，包括静脉补液、镇痛和肠外营养。是否继续化疗需要视患者情况单独评估,化疗罕见严重急症及其机制,23,消化系统急症-急性胰腺炎相关药物：化疗罕见严重急症及其机,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Ner
15、vous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其机制,24,Cardiorespiratory emergencies,神经系统急症-脑卒中,化疗后缺血性脑卒中发生率：0.137%。 75%发生在化疗后10天内，63%发生在第1个疗程化疗后 。 多以顺铂为基础的化疗方案导致，其他还有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和左旋门冬酰胺酶 预后差,化疗罕见严重急症及其机制,25,神经系统急症-脑卒中 化疗后缺血性脑卒中发生率：0.1,神经系统急症-脑卒中,
16、最易：顺铂机制：可能是因为其导致肾小管功能障碍，引起低镁血症，导致血管痉挛、缺血，镁浓度降低继发高肾素血症也是原因之一。血清胆固醇水平升高，也可能降低纤维蛋白溶解酶活性，升高纤维蛋白肽A浓度，使血液处于高凝状态，增加脑血管风险。,化疗罕见严重急症及其机制,26,神经系统急症-脑卒中最易：顺铂化疗罕见严重急症及其机制,神经系统急症-可逆性后白质脑病综合征,典型表现：突然发作的头痛、行为改变或意识状态改变，多有癫痫性发作和视力改变。机制：可能是由于继发性脑血管自动调节机制缺失和容易发生在后循环部的小动脉渗漏，细胞毒性药物亦能直接损伤其血管内皮细胞。 处理：去除致病因素，病变是可逆的，可在数月内恢复
17、。在症状完全缓解后，化疗（包括鞘内注射）还可继续进行。,顺铂、吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷,化疗罕见严重急症及其机制,27,神经系统急症-可逆性后白质脑病综合征 典型表现：突然发,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其
18、机制,28,Cardiorespiratory emergencies,急性皮肤反应-中毒性表皮坏死,难以确定是否药物导致，何种药物导致。中毒性表皮坏死一般累及30%以上的皮肤，且几乎均伴有黏膜受累。在累及皮肤的同时伴发热和乏力的全身症状。 机制：可能是因免疫介导的皮肤损伤，导致皮肤黏膜剥脱和坏死。中毒性表皮坏死的死亡率高达20%30%。,化疗罕见严重急症及其机制,29,急性皮肤反应-中毒性表皮坏死难以确定是否药物导致，何种药,急性皮肤反应-中毒性表皮坏死,须立即给予支持治疗，包括大量补液、皮肤破损处的护理、营养支持、眼睛保护和抗生素治疗。尚不清楚类固醇激素治疗是否有效。不建议再次使用同类药物
19、化疗。,化疗罕见严重急症及其机制,30,急性皮肤反应-中毒性表皮坏死须立即给予支持治疗，包括大量,溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜,很罕见的化疗急症，但已有明确的报道。 共同特点：血小板减少和微血管病性溶血性贫血，伴多系统受累和器官衰竭。溶血尿毒综合征（HUS）：肾皮质坏死导致的急性肾衰竭，,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：神经系统症状，如癫痫性发作和昏迷。,化疗罕见严重急症及其机制,31,溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜 很罕见的化疗急症，但,溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜,相关药物：顺铂、长春碱类和吉西他滨 机制：由于药物对内皮细胞的损伤，与药物剂量有关。 处理：停用
20、可疑药物、严格控制血压，必要时行血透治疗。通常情况下，如果该病由化疗所致，则血浆置换无效。（？）,化疗罕见严重急症及其机制,32,溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜相关药物：顺铂、长春碱,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其机制,33,Card
21、iorespiratory emergencies,药物相关肝毒性-急性爆发性肝衰竭,相关药物：吉西他滨、多西他赛和脂质体多柔比星机制：药物导致的胆汁淤积、肝坏死及静脉闭塞性疾病 静脉闭塞性疾病：与大剂量化疗方案有关，10%20%的患者接受大剂量环磷酰胺、白消安、塞替派、美法仑和长春新碱治疗后会出现静脉闭塞性疾病。,化疗罕见严重急症及其机制,34,药物相关肝毒性-急性爆发性肝衰竭 相关药物：吉西他滨、,药物相关肝毒性-急性爆发性肝衰竭,应与病毒性肝炎、肿瘤转移灶进展、肝衰竭时药物排泄减少导致的全身毒性反应进行鉴别处理方法：立即停药并予保肝治疗确定存在爆发性肝衰竭，在适宜情况下，肝脏移植是唯一可
22、行的选择,化疗罕见严重急症及其机制,35,药物相关肝毒性-急性爆发性肝衰竭 应与病毒性肝炎、肿瘤,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,化疗罕见严重急症及其机制,36,Cardiorespiratory emergencies,急性血管事件,包括：脑血管事件、静脉血栓栓
23、塞、肺栓塞和心肌梗死顺铂和氟尿嘧啶与血管事件的发生有关，特别是顺铂,化疗罕见严重急症及其机制,37,急性血管事件 包括：脑血管事件、静脉血栓栓塞、肺栓塞和心肌梗,急性血管事件-急性动脉阻塞,临床表现：逐渐加重的剧痛、麻木、患肢苍白、发凉等病情严重时会瘫痪处理：静脉用肝素抗凝，必要时手术取栓、经皮血管内成形术实现血管再通。若无禁忌证，则可行溶栓治疗。不推荐再次使用同类药物化疗 。,以顺铂或卡铂为基础的方案,化疗罕见严重急症及其机制,38,急性血管事件-急性动脉阻塞 临床表现：逐渐加重的剧痛、,急性血管事件-急性肠系膜缺血,典型表现：急性发作的腹痛，多数患者还伴腹膜炎体征。处理：大量补液、使用广谱
24、抗生素和急诊手术处理。 急性肠系膜缺血的死亡率很高，不建议再次使用同种药物化疗。,顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤,化疗罕见严重急症及其机制,39,急性血管事件-急性肠系膜缺血 典型表现：急性发作的腹痛,化疗罕见严重急症及其机制,40,化疗罕见严重急症及其机制40,总结,罕见急症药物均是我们熟知并经常使用的化疗药物。并没有明确的规律和机制，需要及时尽早识别，并处理，后续谨慎或停止化疗。目前关于肿瘤化疗罕见并发症治疗的报道相对较少，强调肿瘤科医护人员在临床实践中积极报道罕见的化疗毒性反应非常有必要！,化疗罕见严重急症及其机制,41,总结罕见急症药物均是我们熟知并经常使用的化疗药物。化疗罕见严,谢谢大家！,化疗罕见严重急症及其机制,42,谢谢大家！化疗罕见严重急症及其机制42,
