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1、通往个体化医疗的阶梯,Artificial kidneyX-RayScannerElectrocardiogramCardiac pacemakerCardiopulmonary bypassAntibiotic production technologyDefibrillator,Heart valve replacementIntraocular lensUltrasoundVascular graftsBlood analysis and processing,Computer assisted tomography (CT)SPECT，Gamma cameraArtificial hi
2、p and knee replacementBalloon catheterEndoscopyBiological plant/food engineering,Magnetic resonance imaging (MRI)Laser surgeryVascular stentsRecombinant therapeutics,Genomic sequencing & micro-arraysPositron emission tomographyImage-guided surgery,1950s and Earlier,1960s,1970s,1990s until today,1980
3、s,Development,21st century,PET/CTPET/MRFusion imageOptical image,Anatomic Functional Molecular,分子影像 Molecular Imaging,分子影像是对人或其他生物的完整活体在分子和细胞水平上的生物学过程进行可视化、特征化和量化检测的显像技术。,Molecular Imaging is a new biomedical research discipline enabling the visualization, characterization, and quantification of bio
4、logic processes taking place at the cellular and subcellular levels within intact living subjects including patients. （New Discipline，by Samjiv Gambhir）,特点：活体、无创、可视、可重复、细胞/分子水平美国医学会把分子影像学评为最具发展潜力的10个医学科学前沿领域之一,分子影像 多学科交叉领域,CTUSMRINuclear ImagingOptical Imaging,MRI,US,Nuclear Imaging,当今主要的影像技术,PET/CT
5、是当今最成熟的分子影像技术,Fused PET/CT,scatter correction attenuation correction,Spiral CT: 1-2 min,4080 mAs; 140 kVp,WB PET: 28 min,45 min uptake,PET,CT,PET,18F-FDG58 mCi I.V.,C T,CT-corrected PET Scan Protocol,FUSION,REST,分子影像的主要内容,Glut,reporter,therapeutic,mRNA,HSV1-tk,receptor,antigen,Labeled ligand,Ab,ASON
6、,18F-FDGGlucose metabolism,probe,Protein metabolism,Amino acid metabolism,hexokinase,gene,细胞分子靶与探针Cellular molecule target and probe,Annexin V,Cell,分子影像 研发过程,分子靶点的寻找是基础,分子影像 方向及分类,代谢显像,1,受体显像,4,抗体显像,3,基因显像,乏氧显像,6,凋亡显像,5,2,集多种细胞、分子水平显像于一身,直观可视无创性可重复可定量,分子影像 代谢显像,最成熟的分子影像技术 PET显像,18F-FDG PET显像,Positro
7、n Emission Tomography,正电子发射断层成像（PET）,在肿瘤诊断中有划时代意义,F-18-FDG PET : Mechanism,F-18-Flurodeoxyglucos 6-P-FDG Glucose CO2 + H2O,Cell,Glucose 6-P-glucose,hexokinase,葡萄糖转运蛋白（Glut）,细胞膜表面,己糖激酶,细胞对18F-FDG的摄取量与其葡萄糖代谢率成正比,目前最常用的PET显像剂,葡萄糖和18F-FDG的分子结构比较,Tumor,神经与精神,心肌活性,Early diagnosis, staging, recurrence and
8、metastasis, efficacy,神经、精神疾病、脑功能研究，不同生理刺激或思维活动状态脑皮质的代谢，脑行为研究,区别心肌坏死、冬眠心肌，为冠心病血运重建治疗提供依据，是判断心肌细胞活性的“金标准”,18F-FDG代谢显像临床应用,分子影像 代谢显像,核苷类代谢显像剂18F-FLT(反映增殖),18F-FDG 18F-FLT,氨基酸代谢显像剂11C-MET (用于胶质瘤诊断,JNM Cover Paper),胆碱代谢显像剂11C-胆碱 (前列腺癌诊断),除18F-FDG 外其余的PET显像剂在肿瘤诊断中应用,Glioblastoma,Astrocytoma,分子影像-受体显像（rece
9、ptor imaging）,受体显像是利用放射性核素标记的某些配体能与靶组织中某些高亲和力的受体产生特异性结合，通过显像仪器显示其功能与分布的技术。是目前显示活体受体功能与分布的惟一方法。,分子影像-肿瘤受体PET显像,分子影像-反义与基因显像,应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸引入体内后与相应的靶基因结合应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标DNA或mRNA发生特异性结合过程显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到在基因水平早期、定性诊断反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成为未来“分子影像学”的重要组成部分,antisense imaging,人工合成反义寡核苷酸,I.V
10、,Labeled,imaging,C-myc,显示特异性癌基因过度表达的组织,与病变组织过度表达的目标DNA或mRNA以碱基互补特异性结合,分子影像-反义显像,分子影像-反义显像,分子影像-报告基因显像与基因治疗监测,重组治疗基因-报告基因,感染机体,机体细胞染色体DNA,转录mRNA,制造特殊蛋白质,治疗疾病,感染成功？,转染成功？,report gene,治疗基因、报告基因共表达,核素显像探测体内报告基因,转录位置表达活性持续时间,标记报告探针18F或124I标记tk底物(如嘌呤核苷衍生物，FIAU）被tk磷酸化停留于细胞内,Reporter gene imaging and gene t
11、herapy monitoring,分子影像-报告基因显像,18F-FDG显像,18F-FHBG/TK报告基因显像,分子影像 报告基因显像,急性心梗模型干细胞移植治疗的分子影像监测,Pei Z,et al.Nucl Med Biol Pei Z,et al.Circ Cardiovasc Imaging,HSV1-tk/FIAU报告系统在心脏报告基因显像中的应用,武汉协和医院.兰晓莉, Nucl Med Biol,中华核医学杂志等,From Cell level From Ex Vivo level (autoradiography) From In vivo level (SPECT ima
12、ging),武汉协和医院,In control group rats were trasplanted by BMSCs without transfected Ad/EGFP/NIS,In NIS group rats were trasplanted by BMSCs with transfected Ad/EGFP/NIS .And there were significant accumulated radioactivity in the rat myocardium,In perchloricum group rats were managemented as NIS group
13、and administrated sodium perchlorate before performed SPECT 24 hours.,rNIS as reporter gene for noninvasive monitoring of rBMSCs transplanted into rat myocardium,武汉协和医院胡硕.Molecular Imaging，2011,对照：移植细胞未转染基因,抑制组：过氯酸盐预处理,实验组：移植细胞转染NIS基因,分子影像-放射免疫显像研究,放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT)开发Fab、F(ab)2、Fab、ScFv（单链抗体），
14、甚至超变区肽段（分子识别单元）为发展方向。,radioimmunoimaging, RII,分子影像 放射免疫显像,抗体标记,CEA,分子影像-凋亡显像（apoptosis imaging）,程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些年人们关注的话题凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现，而坏死则是混乱无序的，没有能量需求，导致局部炎性改变，常常继发于突发的细胞内成份释放,分子影像-肿瘤凋亡显像监测化疗疗效,Normal,Rabbit plaque model,10min,120min,动脉粥样斑块 凋亡显像,TUNEL（600）,M
15、acrophages,摄取与凋亡指数的关系,武汉协和医院黄代娟等，中华核医学杂志，2008，28(3):206-208,分子影像的运用领域,准确诊断正确决策改善预后,手术、放疗、化疗,治疗方案优化,临床分期,治疗决策,疗效监测,临床决策,影响治疗方法和预后,1+12,诊断目的,Cancer,PET/CT,定性诊断,定位诊断,发展方向,PET/CT对肿瘤学实践的影响,PET/CT 诊断 Diagnosis,18F-FDG PET/CT显像在恶性肿瘤早期诊断,36岁，男性，腹股沟包块,病理证实，腹股沟淋巴结为弥漫大B淋巴瘤鼻咽部为鼻咽鳞癌,疗效评价CT、MRI：根据大小变化评效 无法正确区分有活性
16、的肿瘤组织 与治疗后坏死、纤维组织PET：根据代谢变化评效 有肿瘤活性的细胞有代谢 坏死、纤维组织无代谢,PET/CT-预后判断和疗效评价,存在问题 WHO和RECIST标准均基于解剖形态的改变. 图像解读者要求高 肿瘤大小(size)是重要的指标，估算肿瘤体积可能比一维方法更加有效。,PET/CT - 肿瘤疗效定量分析,18F-FDG PET/CT显像对肺癌患者预后评估价值,SUVmax=标准化摄取值,FDG PET AND Cancer therapy response,PET/CT - 肿瘤疗效监测 Therapeutic Evaluation,18F-FDG PET/CT显像疗效评估及
17、随访,女性,26岁, HD (结节硬化型),治疗前,4周期化疗后2周,6周期化疗、20次放疗后半年,11C-胆碱PET/CT用于脑肿瘤放疗计划制定,PET/CT - 心血管疾病及神经系统的运用,评估心肌细胞活力,定位癫痫病灶,冠脉造影与心肌显像,狭窄区的心肌供血如何？狭窄区心肌是否存活？是否需要进行冠脉再通治疗（区别瘢痕心肌与存活心肌）？,F-18-FDG and N-13-ammonia PET,坏死心肌冬眠心肌顿抑心肌,制定治疗决策、评价疗效和预后评估,PET/CT与健康体检,林黛玉的扮演者陈晓旭42岁死亡乳腺癌,一代歌后梅艳芳40岁死于宫颈癌拥有6800万家产,年轻巨星的陨落,中国巨富：
18、均瑶集团老板王均瑶38岁死于结肠癌航空业、乳业、置业,著名影星傅彪42岁死于肝癌,他们是缺少金钱吗？,典型病例,40岁男性，体检甲状腺右侧叶稍低密度灶，直径约0.5cm，代谢异常增高，SUVmax 5.4。考虑恶性肿瘤可能。,个体化医疗与人类基因组计划,个体化医疗在20世纪90年代后期在人类基因组计划取得进展的基础上出现的，特别是随着功能基因组学、蛋白组学、药物基因组学等“组科学(omics) ”研究的发展和系统生物学的推广，个体化医疗逐渐成为现实。1970s: individualized medicine, individualized treatment, individualized
19、care1990s: personalized medicineWHO指出21世纪医学模式的转变：疾病医学 健康医学 群体治疗 个体治疗,MHLW：Personalized Medicine Project（2003）Personalized Medicine is the Human Genome Project “Dividend”,个体化医疗 Personalized Medicine,个体化医疗 是指根据个体携带的遗传信息制定针对某些疾病的预防、 治疗策略。两层含义： 针对患者个体进行快速、准确的诊断 围绕诊断进行最有效、最经济的治疗,Personalized medicine is
20、defined as the management of a patients disease or disease predisposition supported by molecular analyses in order to achieve optimal medical outcome for the individual, thereby improving the quality of life and health and potentially reducing overall health-care costs. Personalized medicine ：diagno
21、stic decisions therapeutic interventions,分子影像 个体化医疗 Therapeutic Evaluation,分子影像用于现代生物治疗疗效评估,生物治疗是现代生物技术和临床医学等多学科交叉融合而形成的一种新的治疗技术。主要包括基因治疗、免疫治疗、细胞治疗、抗血管生成治疗、干细胞移植治疗等治疗技术。 目前对生物治疗监测的手段主要依赖于临床症状改善和组织活检。 分子影像为无创性监测现代生物治疗提供了有效方法。 应用报告基因显像可以为无创监测治疗基因表达、位置、持续时间提供有效方法；为移植细胞的迁移、分化、定位监测提供依据。,上排：在NSCLC肺癌原发灶、多发
22、淋巴结及多个胸椎18F-FDG摄取增高，示分期为IV期，不适合手术和放疗。下排：EGFR抑制剂生物靶向治疗后14天，原病灶的18F-FDG摄取和SUV明显减低（262%）。,Rodney J. Hicks.THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE Vol. 50 No. 5 (Suppl) May 2009,分子影像 - 肿瘤生物靶向治疗监测,分子影像 个体化医疗 Clinical Management,18F-FES 雌激素受体显像,乳腺癌患者进行18F-FES显像为阳性时提示雌激素受体阳性，此时可用于指导乳腺癌治疗方案选择（应用抗激素治疗）和Tamoxifen(选择性
23、雌激素受体调节剂)等药物治疗的疗效监测。,J Pharm Pharm Sci. 2007;10(2):256s-265s.,骨盆FES显像(+)，其余转移灶(-)，预示抗雌激素治疗可能效果不佳,分子影像 个体化医疗 Diagnosis,Cancer Res. 2003;63(11):2723-7.,MRI,Near-Infrared Imaging,Journal of Nuclear Medicine, 2010, 51: 892-7. Mol Imaging Biol 2008; 0:177-81,PET,HER2与恶性肿瘤发生、发展、预后、治疗抵抗十分相关。其在乳腺癌中表达已经成为Her
24、ceptin（曲妥珠单抗）治疗的依据。,Her2 Expression Imaging,分子影像 个体化医疗 Diagnosis,Cai et al. Mol Cancer Ther 2006. Cai et al. Biotechniques, 2005. Chen et al. Mini Rev Med Chem, 2006.,RGD与integrin v3的特异性结合而设计的RGD类分子探针用于恶性肿瘤诊断,RDG Peptide Imaging,分子影像 个体化医疗 Diagnosis,乳腺浸润性导管癌,吉林大学中日友好医院 马庆杰教授提供,乳腺癌骨转移,RGD,MDP,肺低分化腺鳞癌
25、,99mTc-RGD Peptide用于恶性肿瘤诊断,分子影像 个体化医疗 Therapeutic Evaluation,PET/CT显像疗效评估及随访,胃肠道间质细胞瘤-治疗 首选手术切除, 但复发几率大。 对放、化疗均不敏感。 目前仅有2003年上市基因药物，依马替尼(imatinib)，靶定c-kit基因,通过了美国FDA认证。 有个体差异, 前提条件是经CD117 阳性。 价格昂贵，一疗程10-15万，一年30万。,Oncologist, 2008:Supple, 8-13,出现药物抵抗,提示治疗无效A初期治疗14个月后B停止治疗后18天,分子影像 个体化医疗 Therapeutic
26、Evaluation,18F-FMISO PET显像放疗疗效评估,BMC Cancer , 2006, 6(1):51,富氧细胞乏氧细胞坏死细胞,分子影像 个体化医疗 Diagnosis,Nature Med,7: 1347 Circulationwww.cmu.edu/nmr-center/technological.html,99mTc-Annexin V,Tracking immune cell infiltration in a model of acute cardiac transplant rejection with MRI,分子影像用于心脏移植排斥反应,分子影像 个体化医疗
27、Therapeutic Evaluation,分子影像用于现代生物治疗疗效评估,Wu JC, Cell Cycle 2006, 5(23) 2748-2752,分子影像 个体化医疗 Therapeutic Evaluation,报告基因显像用于移植干细胞的监测,Wu JC et al, Circulation, 2003;108:1302Journal Cover,生物发光和PET显像用于监测移植心肌细胞H9c2,Ad-CMV-Fluc,Ad-CMV-HSV1-sr39tk,万里长征才走了第一步,分子影像的未来,多模式分子影像的含义,PET/CT改善了诊断准确性,诊断效能,潘中允等主编，PET
28、/CT诊断学，人民卫生出版社,PET/CT提高肿瘤分期正确率,诊断分期效能,潘中允等主编，PET/CT诊断学，人民卫生出版社,乳腺癌肝转移,PET/MRI-改善软组织的分辨率,FDG-PET/MRI coregistration improves detection of cortical dysplasia in patients with epilepsy,Neurology 71:15941601,MRI and PET/MRI fusion image,分子影像 发展方向,图像融合技术的发展，多模式分子显像将未来发展方向,Nature,分子影像 多模式分子探针研究,核素显像,特异性靶,
29、MRI,光学显像,Cherry et al.Proceedings of the IEEE Cheon and Lee Acc.Chem Res.,PET/MRI Probe,PET/MRI Dual-Modality Tumor Imaging Using Arginine-Glycine-Aspartic (RGD)Conjugated Radiolabeled Iron Oxide Nanoparticles,RGD+IO,三种显像模式对移植BMSCs的心梗模型进行了1周的连续监测,分子影像 多模式分子影像,国产小动物PET/CT 华中科技大学 生科院,技术参数,西门子HRRT,microPET样机电子学,太和医院,谢谢,问道武当 寻医太和,
