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1、第二章 药物合成工艺路线的设计和选择,一、 概述二、 药物工艺路线设计 类型反应法 分子对称法 追溯求源法 模拟类推法三、药物工艺路线的评价与选择,1,第一节 概 述,1、全合成 (total synthesis) 以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得。2、半合成 (semi synthesis) 由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。3、工艺路线: 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。,一、工艺路线,2,二、工艺路线设计与选择的研究对象,1、即将上市的新药在新药研究
2、的初期阶段，对研究中新药(investigational new drug，IND)的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。,3,2、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程
3、序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,4,理想的药物工艺路线应该是：化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需要的原辅材料少而易得，量足；中间体易纯化，质量可控，可连续操作；可在易于控制的条件下制备，安全无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少，易于治理操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；收率最佳，成本最低，经济效益最好。,5,6,第二节 药物合成工艺路线的设计,7,合成子(synthon) 是组成靶分子和中间骨架的各个单元结构的活性形式。由于在文献中常发生合成子和其等价试剂相混淆的现象，故曾用“分子片断”(piece)作为单元
4、结构活性形式。目前，也有许多例子采用“合成砌块”(building block)一词，可形象地把合成一个复杂分子如同建筑一座大厦那样地表达。,8,萘普生(S),布洛芬,酮洛芬,吡洛芬,9,10,吡洛芬的合成路线,11,调节血脂及抗动脉硬化药,12,13,14,功能基的定位：,引入临时取代基,15,功能基的定位：,16,17,18,19,药物合成反应常见类型：卤化反应烃化反应酰化反应缩合反应重排反应氧化反应还原反应,20,21,优点：路线简洁；产品质量较好缺点：格氏反应需严格无水无氧；溶剂乙醚易燃易爆，反应设备须有相应的安全措施，而使生产受到限制。,22,弗朗索瓦奥古斯特维克多格林尼亚（Fran
5、ois Auguste Victor Grignard，1871年5月6日-1935年12月13日）法国化学家1901年发现格氏试剂1912获得诺贝尔化学奖,23,24,25,优点：路线简捷；原辅材料来源方便；收率较高缺点：第一步反应引入3个氯原子，反应温度较高， 反应时间长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。,26,优点：原辅材料易得，反应条件温和；反应产率较高，成本较低。缺点：路线较长,27,例2 抗生素头孢拉定的合成：,酰氯法,硅烷化,去保护,COOH,28,例3 抗生素头孢曲松的合成：,活性酯法,29,三嗪环,30,塞利洛尔的合成,降低了NH2邻对位作用.
6、增大了空间位阻,O-烷基化,31,对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性(molecular symmetry)，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。,2、分子对称法,32,例1 己烷雌酚的合成,己烯雌酚 己烷雌酚,33,34,例2 骨骼肌松弛药肌安松的合成,35,36,例3 川芎嗪的合成,例4 潜在的分子对称性,氯法齐明 司巴丁,37,从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程
7、一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析(retrosynthesis analysis)。 药物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳杂键的部位是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。 例1 益康唑的合成,38,3. 追溯求源法,39,途径1：,40,途径2：,自身分子间的烷基化反应,41,合成路线：,追溯求源法也适合于分子具有CC、C=C、 C-C键化合物的合成设计。如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。,42,例2
8、 促凝血药氨甲环酸的逆合成分析,43,44,例3 依那普利的逆合成分析,主产物,对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行路线设计。例1 小檗碱的合成,45,4. 模拟类推法,Bischler-Napieralski reaction,Pictet-Spengler reaction,46,47,缺点：合成路线较长，收率不高，且使用 较为昂贵的试剂，因而不适用于工业生产。启发：Muller报道的帕马丁合成法,48,应用：改进的小檗碱合成法：,49,模拟类推法的要点： (1)适当的类比；(2)对有关化学反应的了解例2 喹诺酮的合成方法-1： 诺氟沙星 氟罗沙星,50,
9、51,诺氟沙星,氟罗沙星,52,例3 喹诺酮的合成方法-2 ： 环丙沙星 加替沙星,为什么要先使用硼化物反应生成络合物，再进行缩合反应？ 由于8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作为离去基团，活性大大降低，故缩合收率很低；若使用硼化物反应生成络合物，可使4位羰基吸电子效应进一步增强，从而提高7位氟对亲核试剂的反应活性。,53,环丙沙星,加替沙星,54,第三节药物合成工艺路线的评价与选择,一、药物合成工艺路线的评价标准理想的药物工艺路线1) 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2) 需要的原辅材料少而易得，量足；3) 中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4) 可在易于控制的条件下
10、制备，安全无毒；5) 设备条件要求不苛刻；6) “三废”少，易于治理；7) 操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；8) 收率最佳，成本最低，经济效益最好。,55,例 布洛芬的合成,3,1,2,56,方案1 原辅材料来源广泛、反应条件温和、 设备要求简单 路线简洁、绿色工艺,57,方案2 路线简洁、原辅材料来源广泛 氰化钠、硫酸二甲酯均为剧毒试剂， 易造成环境污染,58,方案3 优：路线简洁、原辅材料易得 缺：格氏反应需无水无氧、气固液三 相反应需特殊设备 氰化钠、硫酸二甲酯均为剧毒试剂， 易造成环境污染,二、药物合成工艺路线的选择通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成路线，它们各有特点。
11、至于哪一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。,59,1) Gattermann反应,2) Gattermann-Koch 反应,3) Friedel-Crafts 反应,4) Friedel-Crafts 反应,收率 50%-78%,收率 60%,（一）化学反应类型的选择在芳环上引入醛基的主要反应类型,60,5) Vilsmeier反应,6) 三氯乙醛苯酚反应,7) Duff 反应,收率 70%-80%,收率 30%-35%,收率 15%-20%,61,尖顶型反应
12、 副反应多，反应条件苛刻，稍有出入则会使收率下降，还关系到安全生产技术、“三废”防治、设备条件等。 平顶型反应 工艺条件稍有差异也不至于严重影响收率，并可减轻工人劳动强度。,工业生产上愿意优先采用 “平顶型反应” ，但是这个原则不是一成不变的， “尖顶型反应”在工业生产上可利用工业生产的有利条件通过精密控制予以实现，如氯霉素。,62,（二）合成步骤和总收率,一般要求：合成步骤少、操作简便、设备要求低、各步收率较高。对合成路线中反应步骤和反应总收率的计算是衡量各条合成路线效率最直接的方法。目前，有两个主要的装配方式：直线方式、汇聚方式。,63,直线型装配方式,缺点：由于化学反应的各步骤收率很少能
13、达到100%，总收率又是各步收率的乘积，对于反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。在后期，产品的重量收率急剧下降。随着每个单元的加入，产物将会变得愈来愈珍贵。,64,汇聚型装配方式,优点：分别积累相当数量的等单元，尽可能在最后阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放在最后，经济效益最好。如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对整个线路造成灾难。,65,总收率47.8,总收率65.6,66,（三）原辅材料供应,选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。例 甲氧苄啶原料三甲氧基苯甲醛的合成,67,68,（四）原辅材料更换和
14、合成步骤改变,更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。例1 维生素B6的合成,69,70,经典方法,周后元改进法,物料易结块,71,例2 丁咯地尔的合成,经典方法,72,宫平改进方法,姜晔改进方法,73,One pot reaction 若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序、不经分离、在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅法”。例 吡罗昔康的合成,74,75,第一工序,胺化、降解、酯化3个反应的副产物及其产物几乎都不影响主产物的生成都在碱性甲醇溶液中进行,76,第二工序,重氮化、引入亚磺酸基反应均在低温和酸性条件中反应其它中间体溶于水，而中间体酰氯溶于甲苯得以分离,77,“一勺烩法”要求 弄清各步的反应过程和工艺条件进而了解反应过程的控制，副产物产生的杂质及其对后处理的影响了解各步反应的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响,
