甲状腺激素抵抗综合征课件.ppt

《甲状腺激素抵抗综合征课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《甲状腺激素抵抗综合征课件.ppt（73页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、甲状腺激素的分泌调节,短反馈 下丘脑 长 TRH 超短反馈 反 腺垂体 馈 TSH 甲状腺 T3、T4 靶组织,甲状腺激素的分泌调节,甲状腺激素抵抗综合征课件,一.病例介绍,现病史女性，71岁，退休医生，主诉：颈部增粗10个月，加重伴咽部不适2个月患者10个月前照镜子时发现颈部增粗，同时自觉全身乏力、怕热、多汗、易饥、多食，无心悸、体重下降，无大便次数增多，无眼球突出、手颤，无吞咽困难、声音嘶哑，未诊治。,一.病例介绍现病史,门诊查甲功：TSH 16mU/L， TT4 387nmol/L， ， TGAB 500IU/mL, TPO-AB 1300IU/ml，甲状腺超声提示甲状腺弥漫性病变；甲状

2、腺多发结节，良性病灶可能性大。目前精神状态良好，体力可，易饥、食欲亢进，睡眠正常，自发病以来体重增加1Kg，大便干燥，1/2-3日，小便正常，夜尿0-1次。,门诊查甲功：TSH 16mU/L， TT4 387nm,查 体,血压：130/66mmHg，BMI 23.1/，甲状腺肿大，质硬，不光滑，无压痛、振颤，未闻及血管杂音。心、肺、腹未见异常。,查 体血压：130/66mmHg，BMI 23.1,辅助检查-甲状腺功能：（2015-8-11内蒙古X市中心医院）,TSH 10.25 uIU/ml（）T4 30 ug/dl（）FT4 12 ng/dl（）T3 1.57 ng/ml（）FT3 2.66

3、 pg/ml （）TGAB 4000IU/L（115）TPOAB 600IU/ml（34）,辅助检查-甲状腺功能：（2015-8-11内蒙古X市中,甲功复查,参考值阴性，阳性,甲功复查日期TT4FT4TT3FT3TSHTPO-ABTG-,生长抑素抑制TSH试验,抑制至35.8%（文献报道甲状腺激素抵抗综合征生长抑素TSH试验多被抑制至36%左右）,生长抑素抑制TSH试验试验前14.80mU/L2小时7.96,甲状腺彩超：（2015-8-11内蒙古X市中心医院）,双侧甲状腺弥漫肿大伴多发低回声结节，大小约6x4mm，8x4mm，边界清楚双侧颈部多发淋巴结肿大,甲状腺彩超：（2015-8-11内蒙

4、古X市中心医院）双侧甲,头颅核磁,头颅核磁,垂体核磁,垂体核磁,垂体核磁,垂体核磁,初步诊断,1、高甲状腺激素原因待查： 甲状腺激素抵抗综合征？ 垂体TSH瘤？2、桥本甲状腺炎,初步诊断1、高甲状腺激素原因待查：,病例介绍,病例2：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体重，。出生后：多汗，腹泻4-5次/d,心率快，160-120次/min。2岁开始就诊于武汉儿童医院、省人民医院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4 、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代谢临床症状可缓解，但TSH仍增高。2000年6月瑞金医院住院诊断为“垂体性甲亢？”，但该院和以后重庆市3院、西南医院多次CT/MRI及增强垂体

5、扫描未见异常。,病例介绍病例2：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体重，。出生,2002年8月重医二院行TRH兴奋试验： 0 114.14 30170 60170 120 170 (mU/L).有反应属于正常。溴隐停2.5mg/d,三个月，TSH未降。2003年10月住我院查血：PRL 、GH 、ACTH 、肝功、肾功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白电泳均正常。三碘甲状腺乙(醋）酸治疗.,2002年8月重医二院行TRH兴奋试验： 0 114.,例3:甲状腺激素受体基因V458A点突变所致甲状腺激素抵抗综合征患者男性, 9岁。自幼消瘦,胃纳不佳,多动,注意力不集中,3年前明显多汗,自觉心悸,大便每天3

6、 4 次,但无多食。近2年颈项渐增大，心率100次/分；FT3、FT4、TSH均增高, TSH受体抗体(TRAb) 、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等均正常。血PRL正常, FSH、LH、等均低于正常,鞍区MR 平扫加增强未见明显异常。,例3:甲状腺激素受体基因V458A点突变所致甲状腺激素抵抗,收集本例患者及其父母外周血标本,提取基因组DNA后,应用PCR技术和直接测序法了解患者及其父母TH RB基因有无突变。 结果患者TH RB基因外显子19无突变,第10号外显子在第458个密码子处有点突变(V458A) ,且为杂合子错义突变。 患者父母THRB基因无突变。结论:经基因诊断证实患者

7、TH R基因存在V458A突变,突变位于THRB配体结合区。 本例患者的临床表现和基因诊断均符合垂体型甲状腺激素抵抗综合征的诊断,给予醋酸三碘原氨酸治疗.,收集本例患者及其父母外周血标本,提取基因组DNA后,应用PC,例4:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例 患者男,21 岁,1995 年甲状腺肿大, 诊断甲亢, 给予抗甲状腺药物(ATD) 治疗。1997 年8 月2001 年6 月患者间断服用丙基硫氧嘧啶(PTU) 、他巴唑(MMI) 等药。其病情变化特点为甲亢中毒症状不重, 甲状腺肿大渐加重,由初诊时度增至度,质软;无突眼及胫前粘液性水肿; 多次随访检测TT3 、TT4 、FT3 、FT4 增高

8、,而促甲状腺激素(TSH) 均正常。甲状腺24 h 吸131 I 率多次检测正常。2001 年6 月13 日因ATD 药物治疗效果不满意, 遂给予131 I 治疗,例4:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例,131 I 治疗后半年,甲状腺缩小已不能触及,甲亢体征消失,脉搏68/min ,但FT3 、FT4 升高,分别为7.9 和32.5 pmol/L , TSH 正常(2.6mU/L) . 131 I 治疗1 年后,经3 次随访,TT3,TT4,FT3,FT4 均高于正常,而TSH (24.532.1mU/L ,正常值0.35.0 mU/L) 明显增高。 TSH受体抗体(TRAb) 正常,CT 蝶鞍部

9、无异常。临床最后诊断及治疗。考虑到患者病史长,甲亢症状较轻,虽甲状腺激素水平长期增高,但TSH 始终正常或持续明显增高,故疑有垂体选择性甲状腺激素抵抗(PRTH) 可能,131 I 治疗后半年,甲状腺缩小已不能触及,甲亢体征消失,给予左旋-T3 25 g 3次/d 1 周进行治疗性诊断试验。1 周后检测 TT3 5.9, TT4 11.18 nmol/L , FT3 16.1 , FT4 20.pmol/L , TSH 2.1mU/L , TT4 、FT4 和TSH 均降至正常范围, TT3 、FT3 较高。 停用左旋-T3 后2 周,又出现T3 、T4 和TSH水平增高。临床最后诊断为PRT

10、H。给予多巴胺促效药溴隐亭2.5 mg 、2 次/d ,治疗共30 d ,血清T3 、T4和TSH水平完全恢复正常。,给予左旋-T3 25 g 3次/d 1 周进行治疗性,讨论鉴别诊断：TSH 增高引起继发性甲亢可能的原因 : 垂体TSH 瘤、垂体增生。本例患者头部CT 蝶鞍部未见异常,故可排除。异位TSH 分泌肿瘤,如睾丸癌、支气管癌、直肠癌及滋养层肿瘤等分泌TSH样物质。本例患者无相关症状及体征,亦可排除。选择性垂体抵抗PRTH。其主要特点为甲亢症状轻微,甲状腺肿大,血清T3 、T4 增高而TSH 正常或增高,促甲状腺激素释放激素(TRH) 兴奋试验正常, TSH 可能被T3 而不被T4

11、抑制,TSH亚单位与TSH 相对分子质量比1 ,甲状腺刺激抗体(TSAb) 阴性。上几例患者临床表现及相关检查与上述相符,故诊断为该病。,Refetoff S. Resistance to thyroid hormone revisited. Thyroid Today , 1990 , 8 : 1211.,讨论鉴别诊断： Refetoff S. Resistance,汪保安 王敏中华内分泌代谢杂志2017年3月第33卷第3,先证者及其母亲均有THR基因第9外显子杂合错义点突变,汪保安 王敏中华内分泌代谢杂志2017年3月第33卷第3先证,本家系先证者为24岁男性，具有甲状腺功能亢进的临床表现

12、和体征，无突眼及胫前黏液水肿，甲状腺激素FT3、FT4均高于正常而TSH水平在正常范围，可除外甲状腺本身功能亢进所致甲状腺功能亢进另外垂体MRI为阴性，且患者的母亲也有类似的症状和甲状腺激素等实验室结果，临床考虑患者可能存在垂体性甲状腺功能抵抗综合征。进一步的基因分析发现先证者及其母亲均有THR基因第9外显子杂合错义点突变A317T而家系中其他成员既无甲状腺功能亢进的临床表现，亦无THR基因的突变。进一步明确该患者符合甲状腺激素抵抗综合征的诊断。,本家系先证者为24岁男性，具有甲状腺功能亢进的临床表现和体征,二. RTHs 概述,RTH( resistance to thyroid hormo

13、ne ,) 是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低,而产生的以血清游离T3 和(或) 游离T4升高,伴有不适当(升高或正常) 的促甲状腺素(TSH) 水平为基本特征的一组疾病 Refetoff和DeGroot 1967 年报道了2 例广泛性甲状腺激素抵抗综合征(generalized RTH , GRTH) 患者,迄今为止,文献报道报道1000 余例.Gershengorn 等(1975 年) 提出选择性垂体甲状腺激素抵抗( selective pituitary RTH ,PRTH) 的概念。现文献已记载70 多例PRTH。,Brown NS ,Smart A ,Sharma V ,et al

14、 . Thyroid hormone resistance and in2creased metabolic rate in the RXR22deficient mouseJ . J Clin Invest ,2000 ,106 (1) :73.,二. RTHs 概述 RTH( resistan,其特征是靶组织对甲状腺激素敏感性降低。该病属于罕见疾病，患病率约为150000。临床表现多样，可从单纯的实验室检查异常到甲状腺能亢进和甲状腺功能减低同时出现，故临床极易出现误诊误治。RTH主要缺陷在甲状腺激素受体(thyoid hormonereceptor，TR)，8090的RTH由TRB基因突变

15、所致，但是仍有少数RTH并无TRB基因的突变。至今已有130多个TR突变位点被发现，涉及340多个家系。,其特征是靶组织对甲状腺激素敏感性降低。,“激素抵抗综合征”,定义：在相同情况下，一定量的激素不能发挥与正常人相同的生物效应。机制：受体前缺陷； 受体缺陷； 受体后缺陷分子内分泌遗传病临床特征：临床表现与血中激素水平不符； 对外源性激素缺乏正常反应； 家族发病倾向； 激素受体存在基因失活性突变或其他缺陷。,“激素抵抗综合征”定义：在相同情况下，一定量的激素不能发挥与,甲状腺激素抵抗综合征,临床类型： 全身性抵抗型（generalized resistance to thyroid hormo

16、nes, GRTH）； 选择性垂体抵抗型（selective pituitary resistance to thyroid hormones, PRTH）； 选择性周围组织抵抗型（selective peripheral reistance to thyroid hormones, perRTH）。,甲状腺激素抵抗综合征临床类型：,三.临床表现,选择性垂体抵抗 （TH TSH均高的甲亢） 一般好发于成人,可发生于任何年龄,男女比例为12 ,有家族性及散发性病例报道。有甲状腺毒症的临床表现,甲亢的病为轻度或中度,无突眼、颈前粘液性水肿（非自身免疫性）、无肢端病等。儿童可有骨成熟提高。 (TH

17、外周效应正常）,三.临床表现选择性垂体抵抗,酷似垂体TSH瘤：甲亢表现，T3、T4、TSH升高。 鉴别： PRTH 垂体TSH瘤 影像学检查： 无异常发现； 蝶鞍扩大，微腺瘤 TRH兴奋试验： 正常或增高； 无反应 TSH 亚单位/TSH比值：不升高,1； 升高 大剂量地塞米松抑制试验：可被抑制 不被抑制,酷似垂体TSH瘤：甲亢表现，T3、T4、TSH升高。,全身性抵抗 （TH TSH可均高，“甲功-代谢正常”）多于偶然检查中发现,也可以在一生中任何时候被发现,男女比例约为11。有血中高甲状腺激素,临床无甲亢表现,多为甲状腺功能正常表现, 有的甚至有甲状腺功能减退表现。有的表现为智力、听力障碍

18、,有的为骨骼发育不良,有的为肌肉发育迟缓,有的为骨骼发育不良兼有心动过速等表现。还可有其他躯体畸形，如：脊柱畸形、公牛眼、鸽胸、先天性鱼鳞癣、眼球震颤等.PRTH和GRTH两型患者的FT3 、FT4 升高,TSH 正常或升高。TRH兴奋试验:TSH对TRH刺激呈良好反应性；影像学无垂体占位.,全身性抵抗,全身性抵抗型（垂体和周围组织联合抵抗型） Refetoff 报道: 甲状腺弥漫性肿大； 聋哑，骨发育延迟，点彩骨骺； 无甲亢表现，血TSH升高。 T3R 基因完全缺如 。 临床表现随T3 R基因病变严重程度不同而不同（可表现为甲亢、甲减和甲功正常）。 完全性和部分性。,全身性抵抗型（垂体和周围

19、组织联合抵抗型）,C. PerRTH外周性抵抗（TH/TSH正常“甲减”）外周性抵抗是指外周组织对甲状腺激素抵抗,而垂体对它敏感的一种综合征。由于垂体及甲状腺都正常,所以TSH 及甲状腺激素都在正常范围,但由于外周组织对甲状腺激素不敏感,故临床上出现甲减表现,患者最具特征的表现是：即使应用很大剂量的甲状腺激素，T3T4明显升高，但临床上无甲亢表现.TSH对TRH刺激试验正常。PerRTH临床表现的异质性,可能是因为基因突变多样性导致受体对T3 亲和力和(或) 对DNA 结合能力各不相同。受体表达和功能状态尚有年龄相关性和组织特异性,从而不同靶器官对甲状腺激素反应不同。,C. PerRTH外周性

20、抵抗（TH/TSH正常“甲减”）,选择性周围组织抵抗型的特点 最为少见；家族史（+）； TSH 及甲状腺激素多在正常范围（甲状腺可肿大；血TH水平可增高）； 甲减表现：怕冷、乏力、感应性耳聋、智力发育延迟等。,选择性周围组织抵抗型的特点,到目前为止, PerRTH仅有1 例报道,此患者有甲状腺切除史,TH 增高,但不产生甲状腺激素毒症,无脉搏增快以及氧耗增加等,因此, PerRTH 是否为RTHS 还值得怀疑。内蒙报告一例，甲状腺激素较大剂量治疗有效（无基因诊断）。 PerRTH应在临床表现为甲减，而需较大剂量甲状腺激素治疗的病人中筛选。还有报道RTHS与甲状腺自身免疫性疾病共存, 如并发桥本

21、病或Graves 病等,到目前为止, PerRTH仅有1 例报道,此患者有甲状腺切除,大约一半的RTHS 患者有不同程度的记忆力差,不能学习伴或不伴有注意力缺陷多动症(attention deficit/ hy-perkinetic behavior ADHD) 。四分之一的病人智商降低。窦性心动过速也较为常见,高达80 %左右。 尚可出现一些体型缺陷：如翼型肩胛骨、椎骨异常、鸡胸、鸟样嘴、先天性鱼鳞病、牛眼型黄斑萎缩等,这些异常并不能完全用TH 增多或减少解释,大约一半的RTHS 患者有不同程度的记忆力差,不能学习伴或不,虽然RTHS有3种临床类型，使本病的临床表现存在明显差异，但都有以下共

22、同的临床基本特征:血清游离T3(FT3) 、血清游T4(FT4) 增高; TSH正常或略有增高; 通常没有典型的甲状腺激素增高而引起的各种症状和体征; 甲状腺肿。,甲状腺激素抵抗综合征课件,TH抵抗综合征的一般临床表现,表现 发生率 甲状腺肿 65-95 情感障碍 73 心动过速 50 反复下呼吸道感染 47 低智商 35-50 骨龄延迟 29-47 听力障碍 32 身材矮小 18-26 FT3、FT4升高，TSH正常或升高,TH抵抗综合征的一般临床表现 表现,甲状腺激素抵抗综合征课件,四.病因与发病机理,PRTH（选择性垂体抵抗）： 下丘脑、垂体水平型5-脱碘酶缺乏或活性降低(病例较多，研究

23、深入）全身性抵抗、外周性抵抗 （perRTH)：抗T3/T4 自身抗体增多甲状腺激素受体缺陷和受体后因素影响是可能的因素,四.病因与发病机理PRTH（选择性垂体抵抗）：,病 因,甲状腺激素（TH）主要是T3同T3R及其他蛋白质相互作用后而实现生理功能。T3R异构体：T3R- 和T3R- T3R亚型 高表达组织 T3R- 2 垂体 T3R- 1 肝、肾 T3R- 2 脑（包括下丘脑） T3R- 1 骨骼肌、心脏、脂肪组织,病 因甲状腺激素（TH）主要是T3同T3R及其他蛋白,病 因,呈家族发病倾向，少数为散发性常染色体显性或隐性遗传病因： T3R基因突变：多为T3R- 突变；突变的受体对T3亲和

24、力降低，且对正常的T3 R功能有抑制作用。 T3R数目减少或缺如：1065。 其他：受体后缺陷，胱氨酸血症。,病 因呈家族发病倾向，少数为散发性,PRTH(选择性垂体抵抗),型5脱碘酶异常垂体的型5脱碘酶的活性主要受循环FT3的负反馈调节, 这种反馈效应对维持血清甲状腺激素的浓度非常重要。垂体内型5脱碘酶缺陷,由垂体水平T4 向T3 转变障碍,不能对垂体TSH的合成、分泌起有效的反馈抑制有研究表明,T4 是激素原,而T3 才是甲状腺激素的活性形式,T4 需脱碘后转化为T3 才能发挥生理效应。正常人直接由甲状腺释放入血的T3 约占血清T3 的20 % ,另外80 %为T4 在周围组织中脱碘形成。

25、,PRTH(选择性垂体抵抗) 型5脱碘酶异常,PRTH(选择性垂体抵抗)：T3 水平降低垂体分泌TSH受甲状腺激素反馈调节,其关键在于垂体中的T3 水平。垂体中的T3 来源于5-D（脱碘酶）催化和血循环的比例相等,因此,当垂体内5-D异常时,血中T3 要达到抑制垂体的水平比正常高。故PRTH时会出现甲状腺激素和TSH 均增高,只有给予T3 才能有效抑制TSH水平。,.,Larsen PR. Thyroid2pituitary interaction : feed2back regulation of thyrotropin secretion by thyroidhormone. N Engl

26、 J Med , 1982 , 306 : 23232.,PRTH(选择性垂体抵抗)：T3 水平降低.Larsen,PRTH(选择性垂体抵抗)的基因分析：是一种遗传性异常,其原因可能是甲状腺激素受体基因的338、429 及316、458 位密码子的错义突变、受体后缺陷以及垂体内型5脱碘酶异常,不能将垂体内的T4 转化为T3 。现已证明,T4 转变为T3 ,在肝脏和肾脏由型5脱碘酶催化,在垂体和中枢神经系统由5-D 催化,Refetoff S , DeGroot LJ , Bernard B. Studies of asibship with apparent hereditary resist

27、ance to theintracellular action of thyroid hormone. Me2tabolism, 1972 , 21 : 7232756,PRTH(选择性垂体抵抗)的基因分析：Refetoff S,五.诊断,根据遗传家族史、发病年龄、甲状腺肿及不同程度甲亢的表现,结合高甲状腺激素血症正常或升高的TSH 等指标确诊最直接和明确的诊断方法为应用分子生物学技术从分子水平检测TR 基因结构上的异常。,五.诊断根据遗传家族史、发病年龄、甲状腺肿及不同程度甲亢,当遇有下列情况之一者，应考虑本综合征的可能性：,甲状腺肿大，无甲功异常表现而血T3、T4多次明显升高者；甲状腺肿大

28、，甲减表现，血T3、T4升高者；甲状腺肿大，甲亢表现，血T3、T4与TSH同时升高而可排除垂体肿瘤者；甲减患者即使使用较大剂量的TH制剂仍不显效者；甲亢患者用多种治疗而反复复发，同时排除垂体TSH瘤者;家族中有本综合征患者。,当遇有下列情况之一者，应考虑本综合征的可能性：甲状腺肿大，无,诊断程序,排除一般性甲状腺疾病排除TSH瘤T3 R基因突变分析鉴定T3的组织反应性： 对垂体的反应性（TRH兴奋试验和T3抑制试验） 对外周组织的反应性T3 R数目和亲和力分析,诊断程序排除一般性甲状腺疾病,PRTH的诊断，必须首先排除垂体TSH瘤。诊断PRTH最直接和明确的方法为应用分子生物学技术从分子水平检

29、测TR 基因结构上的异制，但该技术难度大，费用高，故难推广，普及率低。 为明确诊断，可进一步行以下功能试验: TRH兴奋试验大剂量T3抑制试验或大剂量地塞米松抑制试验。溴隐亭试验。,PRTH的诊断，必须首先排除垂体TSH瘤。,TRH 兴奋试验,注射促甲状腺激素释放激素(TRH)400ug1.74 m后，血中TSH浓度迅速上升，20-30min达高峰，绝对峰值较基础值增加535mlUL，平均增加15mlUL，或较基础值升高25倍，然后逐渐下降，120 min时降至正常 。全身型和外周型的RTH对TRH的刺激反应多正常，垂体型的反应升高，呈过度反应，峰值提前，峰值提高,TSH瘤患者，由于瘤体为自主

30、分泌状态，大多数病人TSH不能被TRH兴奋，,TRH 兴奋试验注射促甲状腺激素释放激素(TRH)400ug,生长抑素试验,几乎所有TSH肿瘤都表达生长抑素受体，生长抑素可抑制垂体TSH瘤分泌TSH，使垂体TSH瘤缩小；RTH对生长抑素反应低，故可用于RTH和TSH瘤的鉴别诊断。奥曲肽0.1 mg，q ，共3次，注射0、2、4、6、8、24 h测定T3 、T4、超敏TSH 。上海瑞金医院临床数据显示，TSH瘤患者TSH被抑制至基础值36以下，而RTH者TSH均在36以上,生长抑素试验几乎所有TSH肿瘤都表达生长抑素受体，生长抑素可,大剂量地塞米松试验,PRTH有的病人可被T3完全抑制，有的病人不

31、能被T3完全抑制，但可被大剂量地塞米松抑制，升高的血清甲状腺激素也降至正常。,大剂量地塞米松试验,胰高血糖素试验,静脉注射胰高血糖素lug，注射前15min和注射后15、30、40和60min采血测血中cAMP。PRTH患者有cAMP升高反应，提示患者周围靶细胞对甲状腺激素有反应。,胰高血糖素试验静脉注射胰高血糖素lug，注射前15min和,基因诊断,RTH大多数为常染色体显性，极少数为隐形遗传，85的RTH由TR基因突变所致,迄今TR基因突变至少有160种，突变集中于T3R的T3结合区外显子9和外显子l0的多个密码子，最常见为点突变。 国内基因检测阳性率较国外明显低，并且有大约15的RTH不

32、存在TR基因的结构异常。 2012年TRa基因突变病例才被首次报道，在过去3年里，国外报道l5例TRa基因突变引起的RTH，突变位点A382psX7、R384C、C392X、F397fs406X、P398R、E403XK仅影响TRa1转录，A263V、N359Y同时影TRal及a2转录。,基因诊断,鉴别诊断（1）TSH受体变异引起的TSH受体抵抗综合征垂体TSH 瘤、原发性甲减、异位TSH综合征、药物性TSH升高等注意鉴别。,鉴别诊断（1）,甲状腺激素抵抗综合征课件,TSH瘤 特点,1、患病率低、罕见、发病率1/100万，占垂体瘤1-2.8%。迄今国内报告的总例数不足20例。2、男性患病率高于

33、女性。3、大部分TSH瘤为大腺瘤，约2/3患者有蝶鞍扩张和蝶窦受侵袭。4、T3、T4升高，且TSH正常或升高。5、94%TSH分泌瘤病人对生长抑素类似物有反应。,TSH瘤 特点1、患病率低、罕见、发病率1/100万，占垂体,TSH瘤 特点,6、TRH兴奋试验:92%TSH瘤患者TSH无明显升高，仅8%有正常反应。7、T3抑制试验不能抑制TSH分泌。8、34%患者应用抗甲亢药物后不能使血TSH升高。,TSH瘤 特点6、TRH兴奋试验:92%TSH瘤患者TSH无,鉴别诊断（2）甲状腺激素自身抗体的存在、甲状腺激素转运蛋白(TBG)异常、甲状腺功能正常性病态综合征高T4状态、其他因素引起5-脱碘酶缺

34、陷或活性受抑等 -均可表现为甲状腺激素水平升高(T4/T3受抑、FT3不高），TSH不被抑制。 所以在诊断时，也应加以鉴别。,鉴别诊断（2）,六.治疗原则,本病为遗传性疾病，目前尚无根治方法，基因治疗有望成为RTHS 患者最有效的治疗手段。对于大多数RTHS 患者，临床无代谢异常表现，通常无需治疗，因为高TSH 血症可视为维持正常状态的一种代偿性反应; 有症状的患者可根据疾病的严重程度和不同类型选择不同的治疗方法。,六.治疗原则 本病为遗传性疾病，目前尚无根治方法，基,不论何种类型的RTHS 均可采用T3治疗 伴有甲亢的PRTH患者，尽管血TT3、TT4 水平高，但用T3 后可反馈抑制垂体TS

35、H 的分泌，使血清TSH 水平逐渐降低到正常水平，血TH 水平也随之下降，甲状腺缩小，甲亢症状反而得到改善甚至消失。目前疗效最确切的药物首选三碘甲状腺乙(醋）酸(替拉曲可Traic triodothyroaceticacid) 。与T3相比，TRIAC与TR1基因的亲和力高，在体内降解快，不良反应小，可有效降低TSH 和TH 水平，使肿大的甲状腺缩小，进而改善甲亢症状。故对有甲亢表现的PRTH 患者首选TRIAC。该药既可以抑制TSH的分泌，又不加重甲状腺毒症，是治疗垂体性甲状腺激素抵抗疗效较为确切的药物，只是可惜国内无药。对有甲减表现的GRTH 患者，则需应用甲状腺激素( TH) 治疗。应用

36、TH 治疗后可使血清TSH 水平降低，甲减症状改善。,不论何种类型的RTHS 均可采用T3治疗,其他药物多巴胺能药物(溴隐亭) 和生长抑素类似物(奥曲肽) ，主要通过降低患者血清TSH 和TH 水平，使之恢复到正常水平，并改善患者症状，但此两类药价格较贵，且长期使用副作用大，故难以用作本病的长期治疗。受体阻滞剂: 可用于改善RTHS患者的心动过速和震颤等心脏表现，对其他症状无效。,其他药物,需要特别指出的是，有甲亢表现的PRTH (垂体）患者，虽然从理论上可以应用抗甲状腺药物、甲状腺大部切除或放射性碘治疗等办法，降低血TH 水平，改善甲亢症状，但实际上该病患者血TH水平的降低会使其对垂体的负反

37、馈作用进一步减弱，引起TSH分泌的进一步增加，反而造成恶性循环，甚至诱发垂体TSH细胞增生或TSH瘤生成。因此，临床上应避免因采取上述不适当的治疗方法加重患者的病情。,需要特别指出的是，有甲亢表现的PRTH (垂体）患者，虽然从,具体治疗方法,（全身性、多甲功正常）患者甲状腺激素水平增高是维持患者代谢所必须的,应避免抗甲状腺药物、甲状腺手术或放射性碘治疗,如果采用了不适当的治疗,患者可能会出现甲减表现。从理论上讲, GRTH 患者长期发展可能出现垂体TSH细胞增生或肿瘤,但临床还未得到证实。对因误诊而甲状腺切除术,使甲功低下以及由于伴发自身免疫性疾病而甲状腺代偿不足的患者,应予甲状腺激素治疗,

38、使血清TSH降至正常对RTH 儿童，L-T3 疗效好。,具体治疗方法（全身性、多甲功正常）患者,GRTH治疗原则:大部分无需治疗，因机体增高的甲状腺激素可部分代偿受体缺陷。 对于儿童患者，应给予足够甲状腺激素替代以纠正骨骼生长和脑发育障碍。 那些因代偿不完全而出现甲减的患者，应给予甲状腺激素（L-T3或L-T4）治疗，从小剂量开始，逐渐递增，有效剂量因人而异，使TSH控制在正常范围，并且达到正常的机体代谢状态。,GRTH治疗原则:,2.PRTH(垂体性，多甲亢）患者药物治疗的目的是既抑制TSH的分泌，但又不能加重甲状腺毒症。多巴胺能的药物溴隐停、生长抑素及其类似物奥曲肽对TSH的抑制仅有短期疗

39、效。溴隐亭能完全或部分抑制TSH 的分泌,但仅对10 %患者有效.上述药长期用、剂量过大、副作用随之加大。L-T3 、L-T4虽能抑制TSH，但可能加重甲状腺毒症。受体阻滞剂心得安能有效地控制心动过速、震颤，可作为患者的辅助用药,2.PRTH(垂体性，多甲亢）患者,对于PRTH患者，较常应用的是三碘甲状腺乙(醋）酸（Traic），它在降低TSH的同时并不增加它对周围组织的拟甲状腺激素样作用，使TH水平降低，甲状腺缩小，甲亢症状改善。 原因有二： 其一，与TR的亲和力高于T3，而与TR的亲和力等同于T3； 其二，降解速度较快。其他用于治疗PRTH 的药物还有Tripop 、D-T4这些药物对垂体

40、的作用强于对周围组织的作用，因而可抑制TSH、缓解甲亢症状。,对于PRTH患者，较常应用的是三碘甲状腺乙(醋）酸（Trai,PRTH治疗原则：TRIAC（三碘甲状腺乙酸）：反馈抑制TSH分泌，使TH水平降低，甲状腺缩小，甲亢症状改善。DT4受体阻滞剂溴隐亭、生长抑素、地塞米松等，有短期疗效。,PRTH治疗原则：,甲状腺激素抵抗综合征课件,3.PerRTH（外周性抵抗，多甲减） 临床甲减症状者可适当较大量补充甲状腺激素,刘桂蕊,吴之焰。甲状腺激素抵抗综合征J 临床荟萃,2000 ,15(11) :528,3.PerRTH（外周性抵抗，多甲减）刘桂蕊,吴之焰。甲状腺,需要特别指出的是，有甲亢表现的

41、PRTH (垂体）患者，虽然从理论上可以应用抗甲状腺药物、甲状腺大部切除或放射性碘治疗等办法，降低血TH 水平，改善甲亢症状，但实际上该病患者血TH水平的降低会使其对垂体的负反馈作用进一步减弱，引起TSH分泌的进一步增加，反而造成恶性循环，甚至诱发垂体TSH细胞增生或TSH瘤生成。F-T3 、F-T4 .2002年8月重医二院行TRH兴奋试验： 0 114.对垂体的反应性（TRH兴奋试验和T3抑制试验）甲状腺肿大，无甲功异常表现而血T3、T4多次明显升高者；PRTH有的病人可被T3完全抑制，有的病人不能被T3完全抑制，但可被大剂量地塞米松抑制，升高的血清甲状腺激素也降至正常。其他用于治疗PRT

42、H 的药物还有Tripop 、D-T4这些药物对垂体的作用强于对周围组织的作用，因而可抑制TSH、缓解甲亢症状。（TH TSH均高的甲亢）需要特别指出的是，有甲亢表现的PRTH (垂体）患者，虽然从理论上可以应用抗甲状腺药物、甲状腺大部切除或放射性碘治疗等办法，降低血TH 水平，改善甲亢症状，但实际上该病患者血TH水平的降低会使其对垂体的负反馈作用进一步减弱，引起TSH分泌的进一步增加，反而造成恶性循环，甚至诱发垂体TSH细胞增生或TSH瘤生成。5mg/d,三个月，TSH未降。一般好发于成人,可发生于任何年龄,男女比例为12 ,有家族性及散发性病例报道。受体阻滞剂心得安能有效地控制心动过速、震

43、颤，可作为患者的辅助用药J Clin Invest ,鉴别诊断（2）PRTH的诊断，必须首先排除垂体TSH瘤。外周性抵抗是指外周组织对甲状腺激素抵抗,而垂体对它敏感的一种综合征。1 周后检测 TT3 5.2001 年6 月13 日因ATD 药物治疗效果不满意, 遂给予131 I 治疗,注 意,对任何类型的RTH患者都主张禁用抗甲状腺治疗，其中包括抗甲状腺药物、同位素碘和甲状腺切除术，这种治疗不仅无效，而且可能对儿童造成不可逆性损害,需要特别指出的是，有甲亢表现的PRTH (垂体）患者，虽然从,小 结,F-T3 、F-T4 .TSH同时 增高 排除:垂体TSH 瘤、垂体增生 异位TSH 分泌肿瘤 （全身性抵抗型)、多甲功正常,可观察或予甲状腺激素治疗,使血清TSH降至正常,对儿童L-T3 疗效好。应避免抗甲状腺药物、手术或放射性碘治疗. 2.PRTH(垂体型),多甲亢表现,溴隐停、生长抑素.奥曲肽对TSH的抑制仅有短期疗效,较常应用的是三碘甲状腺乙(醋）酸（Traic）. 3. PerRTH（外周性抵抗)，多甲减表现, 可适当较大量补充甲状腺激素.,小 结F-T3 、F-T4 .TSH同时 增高,谢 谢！,谢 谢！,谢谢观看,谢谢观看,