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1、1,深入探讨伊伐布雷定：从机制到临床,适用于窦性心律且心率75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHA级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受-受体阻滞剂治疗时。,伊伐布雷定2015年4月29日获批在中国上市,可兰特 （伊伐布雷定）,伊伐布雷定2017年3月进入国家医保目录,主要内容,伊伐布雷定：作用机制与药效学特点,伊伐布雷定临床应用证据,伊伐布雷定优化心衰治疗,通用名 盐酸伊伐布雷定片商品名 可兰特/CORLENTOR规 格 5mg x 14片用 法 口服 5mg Bid起始 根据心率在 2.5mg-7.5mg Bid 之间调整药 代 口服给药后1小时
2、血浆药物浓度达到峰值 连续口服给药，47天后药效达到稳态 通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢 血浆清除半衰期为11小时,研究药物（伊伐布雷定）基本信息,伊伐布雷定选择性阻滞f通道减慢窦性心率,细胞外,细胞内,关闭,抑制,f通道,伊伐布雷定,单纯减慢心率,Na+,K+,窦房结细胞,伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率,开放,Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13.Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42,If,Ica,L,IK,Ica,T,心脏起搏的分
3、子机制,起搏电流（If）延迟整流性钾电流（Ik）内向钙电流（ICa）,参与窦房结细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：,动作电位4相除极早期的主要电流,目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流,伊伐布雷定减慢心率的机制有别于受体阻滞剂,窦房结细胞,副交感神经兴奋,交感神经兴奋,伊伐布雷定,伊伐布雷定 5mg Bid减慢心率幅度约为基线心率的10-13%,计算公式：心率降幅 基线心率 剂量 x 5 x 100%,Eur JHeart Fail. 2010;12:75-81.,INITIATIVE,Eur Heart J. 2005;26: 25292536.
4、,Eur Heart J. 2009;30:540-548.,The Lancet, 2008; 372:807-816.,N Engl J Med 2014;371:10911099.,伊伐布雷定减慢心率有助于心衰患者心肌收缩力改善,对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。,Bhm M, et al. Clin Invest. 1992;70:421-5.,心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状
5、态下的心输出量需求心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化对于衰竭的心脏，单纯减慢心率有助于间接提高心肌收缩力，改善心脏功能,伊伐布雷定对心衰患者的心输出量不存在影响,Eur J Heart Fail. 2008;10:550-555,心率（bpm）和心搏出量 （ml）,心脏指数（l/min/m2）,心率,每博输出量,伊伐布雷定,心脏指数,4小时后：心率： -27%每搏舒出量： +51%心脏指数 ,n=10 ， 慢性心力衰竭患者 (NYHA心功能III级；左心室射血分数217%）进行24小时血流动力学监测,伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注,Colin P, et al. A
6、m J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.,舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素,改善冠脉灌注水平,增加每搏输出量,动物试验(n=8)，交叉设计，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，接受相同强度的运动平板试验，进行血流动力学参数测量。,伊伐布雷定,伊伐布雷定联合受体阻滞剂优化心衰治疗1,2,“受体阻滞剂治疗心衰的生物学效应需持续用药2-3个月才逐渐产生，初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰。”,- 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,Pereira-Barretto AC. Adv Ther
7、. 2015 Oct;32(10):906-19.可兰特说明书,伊伐布雷定：作用机制与药理学特点,伊伐布雷定临床应用证据,主要内容,伊伐布雷定优化心衰治疗,Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan Trial,If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究,国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验6558例左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者首例患者于2006年10月入组中国范围内有47家中心，341例患者入选研究结果公布于 ESC 2010（斯德哥尔摩）研究结果发表于 Lancet 2010; 3
8、76: 875-885,Swedberg K, et al. Eur JHeart Fail. 2010;12:75-81.,SHIFT研究入选标准,年龄 18岁窦性心律心率 70 bpm 有心力衰竭症状，NYHA心功能IIIV级左心室收缩功能不全（EF 35%）缺血/非缺血性病因 过去12个月内因心力衰竭恶化而入院治疗,Swedberg K, et al. Eur JHeart Fail. 2010;12:75-81.,伊伐布雷定 5 mg bid,Swedberg K, et al. Eur JHeart Fail. 2010;12:75-81.,SHIFT研究试验设计,心血管死亡或因心衰
9、恶化入院,主要复合终点,同等剂量安慰剂，bid,SHIFT试验是一项随机、双盲研究设计。入组6558例窦性心律HR70bpm，LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月。主要复合终点为心血管死亡或因心衰恶化入院；次要终点包括全因死亡、心血管死亡、心衰死亡及全因入院 / 心血管疾病入院。,随访时间（月）,40,30,20,10,0,18%,累积发生率（%）,安慰剂,伊伐布雷定,HR=0.82, 95%CI:0.750.90p0.0001,0,第2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,90,80,70,60,50,67,7
10、5,75,64,随访时间（月）,伊伐布雷定,安慰剂,心率（bpm）,心源性死亡/心衰入院,联合伊伐布雷定控制心率有助于心衰预后改善,常规治疗+安慰剂,常规治疗+伊伐布雷定,SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR70bpm，LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月,SHIFT Investigators. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,3个月,年龄 65 岁 65 岁,性别 男性 女性,受体阻滞剂 否 是,心衰原因 非缺血性 缺血性,心功能NYHA 分级 NY
11、HA II 级 NYHA III 或 IV级,糖尿病 否 是,高血压 否 是,基线心率 77 bpm 77 bpm,1.5,1.0,0.5,HR,伊伐布雷定组更佳,安慰剂组更佳,伊伐布雷定在预先指定亚组中的治疗作用,Swedberg K, et al. Lancet. 2010;,基线心率75 bpm亚组全因死亡/心血管死亡均显著降低17%,1.00,主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院,0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0.960.82 0.75-0.900
12、.79 0.71-0.88,0.20,0.00010.01660.00010.00060.01090.00010.0001,1.20,0.40,0.60,0.80,有利于伊伐布雷定,有利于安慰剂,Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013 Jan;102(1):11-22.,n=4150，shift研究75 bpm亚组，慢性心力衰竭患者，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月,P,伊伐布雷定通过逆转左室重构改善心衰预后,-1.9,7.0,伊伐布雷定,0,-2,-4,-6,-8,p0.0001,LVESVI,m
13、L/m2,p=0.002,LVEDVI,安慰剂,European Heart Journal (2011) 32, 25072515.,超声亚组分析,n=6505，慢性心衰患者，窦性心率70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年,-7.9,-0.9,-7.0,SHIFT中国亚组研究结果：伊伐布雷定显著降低主要复合终点44%,n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月,SHIFT Chinese subgroup analysis, accepted by Chin J Cardi
14、ol.,2014中国 心衰指南推荐伊伐布雷定,ESC 2016 心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别,2016版指南推荐,2012版指南推荐,European Heart Journal. 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw128,经循证剂量或最大耐受量的受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状，且LVEF 35%、窦性心率70次/分，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险,对不能耐受受体阻滞剂或存在禁忌证的有症状患者，且LVEF 35%、窦性心率70次/分，应考虑伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险，此类患者应同时
15、接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗,经目标剂量或最大耐受量的受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状（NYHA II-IV级），且射血分数35%、窦性心率70次/min，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院风险,对不能耐受受体阻滞剂或存在该药禁忌证的有症状患者，且射血分数35%、窦性心率70次/min，可以考虑伊伐布雷定降低心衰再住院风险，此类患者应继续接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗,ACC/AHA 2016 心衰指南推荐伊伐布雷定,Yancy CW, et al. J Card Fail. 2016;22(9):659-69.
16、,对于经常规治疗的 NYHA级且 LVEF 35% 的有症状慢性 HFrEF 患者，在应用最大耐受剂量的受体阻滞剂后静息窦性心率 70 次 /分，推荐应用伊伐布雷定以降低其心衰住院风险。,+,+,伊伐布雷定：作用机制与药理学特点,伊伐布雷定临床应用证据,主要内容,伊伐布雷定优化心衰治疗,心衰患者出院早期死亡风险最高,Solomon S et al. Circulation 2007;116:1482-1487,CHARM研究事后分析，7599例因心衰住院治疗的患者，出院后不同时间因各种原因死亡的危险比。,Nat Rev Cardiol. 2015 Apr;12(4):220-9.,出院后不同阶
17、段再入院率，红色区域代表再入院最高危期，黄色区域代表再入院危险度相对较低的阶段，绿色区域代表假设的不可避免的再入院基线值。,易损期（出院后早期）,平台期,临终前期,心衰住院患者出院后前3个月内死亡率和再入院率分别达 15% 和 30%。这一出院后早期阶段被定义为“易损期”。,心衰患者出院后3个月内被称为“易损期”,心率增快导致易损期心衰患者死亡风险升高,EVEREST研究：回顾性分析，纳入4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF40%，平均随访9.9个月。研究按照存活时间分为三组：存活3个月，存活3-12个月，存活超过1年。观察到出院后三个月内死亡患者多表现为心率增快。,Gheorghiade
18、 M, et al. Heart Fail Rev. 2012 May;17(3):485-509.,OFICA研究显示易损期心率水平决定心衰患者远期预后,法国多中心前瞻性观察研究。1658例因急性心衰入院的患者，记录出院时心率，随访观察一年，记录死亡率。,Logeart D, et al. Eur Heart J. 2012;33 (Abstract Suppl) 485.,我国心衰患者易损期内受体阻滞剂使用和心率控制仍不满意,张健,等.中国循环杂志,2015,(30)5:413-6,中国心力衰竭注册登记研究 2015,2012-2014 年年底，提交至数据中心的数据共计来自88 家医院的
19、8516 例心衰患者,出院,入院,出院,伊伐布雷定易损期内临床应用随机对照研究,出院时,D028,D0,24-48小时,M004,AHF,筛选,随机化,对照组 n=38(单用BB),联合治疗组 n=33(BB+伊伐布雷定),Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,ETHIC-AHF研究：前瞻性随机对照研究，入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者，窦性心律HR70bpm，EF40%，经入院治疗24-48小时病情稳定后，随机分为受体阻滞剂常规治疗组和受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治
20、疗组。,住院期间受体阻滞剂入院前已服用受体阻滞剂的患者: 入院后不必停止服用，如果需要可减少剂量（基于患者临床和血流动力学的条件）。两组每48小时上调一次受体阻滞剂的剂量。入院前未服用受体阻滞剂的患者：两组一旦患者稳定后就可以从起始低剂量 (卡维地洛: 3125 mg/12 小时或 6.25 mg/12 小时, 比索洛尔: 1.25 到2.5mg/天)服用。伊伐布雷定: 基于基线心率，在受体阻滞剂上加用起始剂量5mg bid及每48小时上调滴定一次直到7.5mg bid出院后受体阻滞剂: 两组在出院第14天及28天随访时继续上调滴定伊伐布雷定: 在出院后第14天滴定到靶剂量7.5mg bid,
21、Hidalgo FJ et al. Int J Cardiol. 2016;217:7-11,ETHIC-AHF 研究,易损期联合伊伐布雷定有益于心衰患者心率控制,伊伐布雷定平均剂量 5.95mg Bid,ETHIC-AHF研究：前瞻性随机对照研究，入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者，窦性心律HR70bpm，EF40%，经入院治疗24-48小时病情稳定后，随机分为受体阻滞剂常规治疗组和受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗组。,Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,易损期联合
22、伊伐布雷定有益于心衰患者心功能改善,P=0.02,左室射血分数 (%),BNP (ng/ml),P=0.039,出院后4个月,出院后4个月,Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,早期心率控制帮助改善心衰预后,“Discharge is the START of the journey”,75,2016.Nov 2019.Oct : 伊伐布雷定上市后有效性与安全性重点监测研究,谢 谢,血药浓度呈剂量依赖性，且不存在种族差异,tmax 0.6-1.0 ht1/2 3.4-6.
23、6 h心率降幅达峰时间 4h,伊伐布雷定连续口服给药血药浓度与高加索人不存在差异,Ivabradine phase I study in Chinese population, data endorsed by CFDA,伊伐布雷定单次口服给药血药浓度曲线呈剂量依赖性,伊伐布雷定 5mg组,伊伐布雷定减慢心率的疗效与基线心率相关,Am J Ther. 2008;15:461-473.Lancet.2010;376:875-885.,Target HR：5560 bpm,f通道开放,f通道关闭,早期控制心率有助于降低心衰患者死亡风险,Stephen J et al. JACC: Heart Fa
24、ilure. 2013;1:6:488-496.,出院1周时心率,出院4周时心率,窦房结细胞If电流：心率的决定因素,Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170.,If电流是动作电位4期内向电流，内流离子主要为Na+，也有K+参与，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制连续动作电位的间隔,Drug 2004;64(16):1757,SHIFT中国亚组研究结果：伊伐布雷定有助于心衰患者心功能改善,n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月,与基线相比的血压变化,SHIFT Chinese subgroup analysis, accepted by Chin J Cardiol.,
