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1、抗肿瘤治疗后骨髓抑制的处理江苏省肿瘤医院 内科 吴剑秋,骨髓抑制是化疗最常见的毒副反应之一。临床上绝大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，并且为剂量限制性毒性。骨髓抑制的后果常常严重影响到患者治疗的顺利进行；伴发感染、出血和贫血；严重时可危及生命。,大多数骨髓抑制发生的时间见于用药后的第1-3周，第2-4周恢复。少数药物例外：HN2抑制淋巴细胞发生在用药后24小时；亚硝脲类的骨髓抑制出现在第3-4周，第6-8周恢复。,措 施,一般的升白细胞药物激素类升白细胞药物造血生长因子（如：集落刺激因子，CSF）物理治疗成份输血造血干细胞支持保护性隔离抗生素（抗病毒、细菌和霉菌）,造血集落刺激因子应用原则
2、,“造血集落刺激因子（CSFs,Colony-Stimulating Factors）的应用原则概要”首先发表在1994年9月的BLOOD上，并在次年ASCO会议（31st Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology，May20-23，95，LA)。主要是基于CSFs在美国的应用经验而推荐给肿瘤科医生的。该原则对于我国的临床化疗有一定的借鉴作用。,造血集落刺激因子应用原则,在下列情况下推荐使用伴发热的中性粒细胞减少症的可能性40；先前化疗时曾出现发热性粒细胞减少的患者；须接受与先前化疗强度相同的方案而需同时使用CSFs的患者；
3、自体骨髓移植后。,造血集落刺激因子应用原则,已经取得肯定疗效PBSC采集和造血重建；与抗生素联合应用患败血症的高危患者；MDS伴中性粒细胞（ANC）减少时的感染；接受诱导治疗后的AML患者。,造血集落刺激因子应用原则,下列情况下不推荐使用与化疗和放疗同时应用；临床试验之外的提高剂量强度的治疗。,首次给予CSFs的原则,一般情况：当患者发生发热性ANC减少的可能性40时推荐首次给予CSFs。对于先前未经治疗的患者，在接受大多数化疗方案时，CSFs不常规使用。,首次给予CSFs的原则,特殊情况：临床医生有时会遇到骨髓脆弱的患者，虽然应用骨髓抑制较轻的化疗仍然发生发热性ANC减少症或感染的危险。对于
4、化疗可能导致感染并发症的高危患者，首次应用CSFs是合理的。,CSFs应用的时机和疗程原则,化疗后24-72小时开始使用；用至ANC经过最低值后绝对数达到10109/L停药；成人推荐剂量：G-CSF：5g/kg/d； GM-CSF： 250g/m2/d；在取得足够的临床ANC恢复的情况下可缩短疗程。,临床上常用造血集落刺激因子,G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11,造血集落刺激因子的产生及作用,造血因子主要由造血基质细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞产生，也有些来自血管内皮细胞、肾皮质等。这些因子中有些作用于细胞分化的早期，有些作用于分化的晚期或修饰其功能。其他对造血有影响的因子：TNF、I
5、FN(,)等。,粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,采用基因重组技术，由细菌、酵母菌或哺乳动物细胞表达；血浆半衰期2-3小时；人对GM-CSF可产生抗体；体内分布广泛，代谢很快，主要从尿中排出。对粒系及单核系细胞功能均有增强作用。刺激其增殖、分化和功能活化，提高效应细胞吞噬细菌的免疫活动。,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,Filfrastim采用基因重组技术，大肠杆菌分泌；血浆半衰期2.15小时；Lenograstim采用基因重组技术，中华仓鼠卵巢细胞分泌；含糖链；血浆半衰期3.5-4.5小时。人对G-CSF不产生抗体。rhG-CSF作用于骨髓中粒系造血干细胞，促进其分化和增殖，加速成
6、熟中性粒细胞的生成，并促使从骨髓向外周血释放，增强成熟中性粒细胞的功能，游走能力和吞噬杀菌能力。从而使外周血中性粒细胞增加。,促红细胞生成素（EPO）,EPO在体内成人由肾脏分泌，胎儿由肝脏分泌，作用于骨髓干细胞，促使红细胞生成。采用基因重组技术，由哺乳动物细胞培养产生。直接作用于红系祖细胞。,促血小板生成素(TPO),TPO从人红白细胞病细胞中被克隆。特异性地作用于巨核细胞血小板系的分化和成熟。,感 染,容易伴发感染的原因主要为免疫功能低下和粘膜屏障破坏。通常腋温38度以上或连续2次（间隔2小时）超过37.5度，排除输血、药物以及疾病本身因素的影响，应立即给予抗感染治疗。临床上，40的感染有
7、明确的病原菌；20存在明确的感染但病原菌未被证实；40发热无明确的原因。,细菌感染：传统上G菌被认为是最常见的感染原因。G菌的主要病原菌：绿脓假单胞杆菌，大肠杆菌，克雷伯杆菌及其他肠杆菌科等。最近研究发现PUO(pyrexias of unknown origin)患者体内的内毒素水平很高，提示G菌仍然是感染的主要因素。警惕结核病的复燃。,近年来G+菌感染的发生率有所升高。原因可能为早期针对G菌预防性抗生素使用；药物治疗方案的改变；全环境保护等。G+菌感染最常见的为表皮葡萄球菌。原因主要为长期的静脉导管使用，患者皮肤破损处和皮下通道提供细菌入侵的门户；同时由于表皮葡萄球菌对硅胶表面有较强的吸附
8、性，并可在其表面形成一层薄的多糖蛋白质复合物或粘质层，抗生素对此很难奏效。严重时可引起：上腔静脉梗阻；细菌性心内膜炎或导管处皮下蜂窝组织炎。,霉菌感染：随着支持治疗的加强，新的广谱抗生素的应用，霉菌感染的发生率明显增加。最常见的霉菌感染为念珠菌和曲霉菌。霉菌感染发生的高危因素是WBC减低，特别是存在重度免疫缺陷的患者（再障，白血病等）。由于缺少有效的检测手段（通常尸检后证实），死亡率很高。目前主要的检测方法有两种：1.检测霉菌抗体，阳性率低；2.检测霉菌抗原，诊断率虽高但临床上未广泛使用。,念珠菌感染：机会性霉菌感染，白色念珠菌最常见，主要来自消化道。原因：WBC低下；激素或广谱抗生素的应用；
9、医疗器械的使用；过度营养状态。表现为严重的口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身，肝脾肿大可能是深部霉菌感染的征象，但非特异，一般是尸检后证实。检测：正常消化道和呼吸道存在，培养的意义不大；但泌尿道和血液中阳性培养结果有意义。,曲霉菌感染：常见于污染环境中的丝状霉菌，传播途径为空气。WBC低下为主要诱因；激素应用也会增加感染机会（干扰了能杀伤曲霉菌孢子的肺泡吞噬细胞）。最常见的靶器官为肺，也可播散全身。胸部X光片常常为阴性；开放肺活检和支气管灌洗，霉菌培养可以诊断。,病毒感染：口咽部粘膜炎常常被认为放化疗造成的，目前越来越多的研究表明，早期的口咽部粘膜炎与单纯疱疹病毒（HSV）、型感染密切相关。主
10、要原因为潜在体内的病毒激活。单纯疱疹病毒（HSV）型：口腔溃疡性粘膜炎单纯疱疹病毒（HSV）型：生殖器溃疡，广泛性生殖器水疱。病毒培养为主要的诊断和鉴别方法。HSV感染常常合并-链球菌的感染。,其他病毒感染：腺病毒、巨细胞包涵体病毒CMV、带状疱疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出现在WBC恢复后的一段时间。原因： 1.辅助性T细胞/抑制性T细胞比值异常；2.免疫球蛋白水平虽正常但免疫球蛋白亚群异常。,感染的预防和治疗,抗生素应用原则：静脉：由于长期的放化疗使肠道粘膜受损，肠道吸收功能存在一定程度的障碍。足量：为达到有效的治疗目的，抗生素应用1小时内其血清浓度应达到最低杀菌浓度的8-16倍。协同：
11、联合应用抗生素最好有协同作用且无交叉耐药。,细菌感染的治疗,预防细菌感染的方法：1、细菌性病灶的清除；2、预防性抗生素应用；3、强抗生素冲击的预防性应用；4、全环境保护。,G菌感染的治疗,喹诺酮类抗生素：耐受性较好；对厌氧菌和G+菌效差。复达欣：单独用药与联合用药疗效无异；在WBC恢复后G+菌感染增加，联合组霉菌感染增加。泰能：单独用药疗效好；对明确感染者疗效显著；胆汁和肠道浓度相对较低，对厌氧菌、衣原体、军团菌、对甲氧西林耐药的葡萄球菌、肠球菌无效。但在其足量应用3天内体温不降者，应考虑霉菌感染可能。,G+菌感染的治疗,PG仍然为首选，但耐药菌群极为多见，明确病原菌后一般需要应用半合成PG；
12、G+球菌对喹诺酮类抗生素易产生耐药，近年来已达74%；万古霉素对G+球菌的作用比较广泛且效力强，临床上常常顾虑其肾脏毒性，但应用纯度较高的万古霉素或去甲万古霉素，此点为多虑；G+菌感染的治疗通常是作为对G菌感染治疗失败的继续，多为耐药的金黄色葡萄球菌，庆大霉素50%有效，并很少对万古霉素耐药，但嗜血葡萄球菌对万古霉素耐药，替考拉宁优于万古霉素。,霉菌感染的治疗,霉菌感染的治疗大多为经验性治疗； 发热38以上 半合成PG+氨基糖甙类 48小时有效继续治疗 48小时无效据细菌培养结果 或调整抗生素 培养阴性 培养阳性调整抗生素 C反应蛋白测定 病毒感染或非感染性因素阴性 阳性复达欣万古 48小时仍
13、然无效两性霉素B治疗,目前认为：两性霉素B仍然为目前治疗深部霉菌感染最有效的药物，对各种侵袭性霉菌感染均有效果，两性霉素B脂质体毒副反应明显较轻；酮康唑对念珠菌效果较好，但对曲霉菌无效；氟康唑对念珠菌和隐球菌有效，肠道吸收好，通透性强，但对曲霉菌无效；伊曲康唑对大多数机会性霉菌感染有效。,病毒感染的治疗,目前认为病毒感染多为体内激活或输血所致；无环鸟苷对HSV和VZV感染有肯定的疗效，约90%，极少产生耐药性；缩短WBC下降时间可明显减少感染的发生率和死亡率；CMV为DNA的疱疹病毒，国内感染率约70-80%，但发病是不一致的，在免疫功能极度低下状况下（骨髓移植或长期放化疗）容易激活，治疗主要
14、为大剂量丙球丙氧鸟苷GCV。,感染并发症的高危因素,疾病本身所致ANC减少；强效化疗后；骨盆或其他富含骨髓造血部位的放疗；使用相同剂量或较小剂量化疗后反复发生发热性ANC减少的患者；存在可能导致严重感染的因素：如：免疫力低下、开放性创伤、已经存在的活动性感染等等。注意：上述并非包含了所有的情况，应根据临床不同的状况，对某些未概括的疾病使用CSFs也是合理的。,成份输血,最大的优点：针对性强，获取高浓度的血液成分；避免不必要的血液成分所致的输血反应；减少输血全程，减少心血管负荷，对老人、儿童和存在心脏疾患的患者有益；节约血源，减轻社会、个人的经济负担，对供血员的健康有利。,人体内生长的血细胞寿命
15、：RBC寿命120天；WBC寿命10-15天，其中颗粒白细胞少于10天；PLT寿命10-12天，平均10天左右。输入人体内的血细胞寿命（半寿期）：红细胞为25-30天；粒细胞为68小时；血小板为57天。,RBC的支持治疗：凡是血容量正常的贫血，药物治疗无效者，原则上应输RBC；应使Hb维持在80-100g/L以上；PLT的支持治疗：PLT减少并存在严重出血倾向者；PLT为20109/L以下应考虑输注；原发或继发性PLT功能异常，若存在出血倾向者。粒细胞的支持治疗：不推荐。,需要注意的问题：RBC输注后Hb持续不升，应考虑自体免疫性溶血性；多次输注无关供者PLT后可产生抗体，一般出现于输注后3-
16、4周；推荐输注单采PLT，必要时血小板配型，发生率可明显减少；密切注意输血后的感染，去除WBC的虑器可以减少CMV感染的发生率，但并不减少HBV和HCV的发生率；在免疫功能极度低下的患者输血后，可以发生GVHD，即输血后GVHD；预防GVHD的国际通用方法是进行线照射，灭活血液中的淋巴细胞，剂量为15-30GY。,骨髓抑制等不良事件的预期判断,临床上对此类不良事件发生的预判非常重要，与患者将接受的治疗方式的耐受程度密切相关；也是避免过度治疗的必要措施。临床上以往常常根据临床经验来判断，但缺乏科学性和可靠性。参照以往多个国际临床试验的资料，推荐以下不良预后因素的种类以助于临床医师判断。,不良预后
17、因素,一般情况下，具有3或3个以上的不良预后因素的患者，不能耐受全量（足量）全身化疗，治疗剂量推荐减少15-25%。除非医师认为必要。,不良预后因素,受累器官数3个存在二种以上的肿瘤相关症状治疗前3个月体重下降5年龄65岁TBIL1.0且1.5N正常上限ALT2.5且5.0N正常上限贫血WBC增多症曾行腹部或盆腔放疗,正常人体内骨髓造血容积,部位（造血部位） 骨髓容积（）颅骨（不含下颌骨） 12上肢带骨（单-双侧，肱骨头，肩胛骨，锁骨） 4-8胸骨 2肋骨（单-双侧） 4-8颈椎 3胸椎 14腰椎 11骶骨 14骨盆 26其他造血部位 2合计： 100,常见标准放射野放疗,部位 处于危险状态的
18、骨髓容积（）斗篷野 25（乳突以下至T10以上，含双侧腋窝，锁骨区，纵隔和胸骨）纵隔 11（T10以上）倒Y野 45（T11以下腹腔骨盆，不含骶骨及股骨）,临床上累及10%以上造血骨髓部位，需要考虑剂量的减低或化疗的延迟；累及20%以上者，化疗需暂停或延期进行，必要时考虑应用G-CSF制剂；累及30%以上者，一般需应用G-CSF制剂，需要休息4周以上，或待骨髓功能恢复后方可化疗。,总 结,肿瘤化学治疗的毒副反应多种多样，随着各种新药的不断出现，伴随其出现的不同副作用也各不相同。临床上既要避免过度治疗也要避免治疗不足。只有充分地了解药物或方案的特性，方可使患者得到充分、安全、有效的治疗。,谢谢大家！,
