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1、抗抑郁药治疗的不良反应,主要内容,抗抑郁药治疗的常见不良反应： 1、与抗抑郁药物不良反应相关的受体 2、各类抗抑郁药不同的受体药理学特征 几种严重的抗抑郁药治疗所致的不良反应综合征： 1、抗抑郁药的撤药综合征 2、抗抑郁药的5-羟色胺综合征 3、抗抑郁药的药物相互作用 4、抗抑郁药治疗相关的性功能障碍 5、抗抑郁药治疗所致的体重增加 6、抗抑郁药治疗的心血管不良反应,抗抑郁药,DA再摄取抑制,H1阻断,ACH阻断,Alpha 1 阻断,Alpha 2 阻断,5-HT2激动,5-HT3 激动,5-HT 再摄取抑制,NE 再摄取抑制,精神运动激活精神病,镇静困倦体重增加,视物模糊口干便秘窦速尿储留
2、记忆障碍,阴茎异常勃起,体位低血压头晕反射性窦速,口干尿储留震颤,胃肠道功能紊乱激活效应,恶心,性功能障碍激活副作用,Richelson E Current Psychiatric Therapy 1993;232-239,一、与抗抑郁药物不良反应相关的受体,二、各类抗抑郁药不同的受体药理学特征,1） 三环类抗抑郁剂（TCA）,1、阻断H1受体导致困倦、嗜睡、体重增加 ；2、阻断M1受体导致视物模糊、口干、便秘、窦速、尿储留、 记忆障碍；3、阻断NRI受体可引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),2）
3、5-羟色胺再摄取抑制剂（5-SSRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,1、抑制5-HT2c受体可降低食欲和减少摄食，导致焦虑增加；2、5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关； 5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。3、抑制NRI与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关，4、抑制2D6和3A4：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血 药浓度，导致药物相互作用；,Stahl S M,
4、Essential Psychopharmacology (2000),1、抑制m-Ach受体：长期作用可引起过度镇静、认知损害、与酒精明显 相互作用的可能机制；2、抑制CYP2D6显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药 物相互作用；3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受体：损害性功能、尤其是勃起功能、 有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),抑制CYP3A4和1A2影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用,Stahl S M, Essential Psychopharma
5、cology (2000),西酞普兰和舍曲林对肝脏P450酶的影响较少，与其他药物合并使用时，发生药物相互作用的可能性较少； 临床上SSRIs所致的其他不良反应较少，耐受性、可接受性良好。但5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应仍较常见。,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),SNRIs的代表药物：文拉法新、度洛西汀,此类药物对M1、H1、 1受体作用轻微，故抗胆碱能、镇静、体位低
6、血压等症状较轻；主要副作用为5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应；3%的患者可有轻度血压增高（舒张压上升1-7.5mmHg）；少数病人转氨酶和血清胆固醇升高；,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京，701,4）去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂 （NSSA）,代表药米氮平与TCA和SSRIs比较，药理学方面的优势是对5-HT2和5-HT3受体没有激活作用，避免了5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应； 对H1-受体亲和力较高，有镇静、倦睡作用、食欲增加和体重增加等副作用。,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京，701,5）去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制（NDRI）,代表药
7、安非他酮，其药理学特征是无明显的5-HT再摄取抑制作用，故无SSRIs类药物的不良反应； 与SSRIs相比，安非他酮导致性功能障碍发生率低，镇静作用较少，很少有体重增加和撤药反应； 其疗效与其他抗抑郁药物相当，可用于戒烟、注意缺损多动障碍（ADHD）的治疗，对肥胖也有疗效； 安非他酮具有良好的耐受性。但临床研究发现少数患者出现癫痫发作，临床调查结果发现，每日剂量低于450 mg，癫痫发生风险很低。,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京，701,6） 非单胺能（褪黑激素能）抗抑郁药 阿戈美拉汀,阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激动剂和互补性5-羟色胺2c（5-HT2c)拮抗剂作用而发挥抗抑郁作用。,昼夜生
8、物节律的再同步化,抗抑郁剂的特征,同步化作用机制,抗焦虑特征,改善睡眠质量和模式,保持性功能,MT1/MT2激动,5-HT2c拮抗,阿戈美拉汀抗抑郁机制,阿戈美拉汀抗抑郁机制,阿戈美拉汀的和耐受性不良反应,与其他抗抑郁药相比具有良好的耐受性，不良反应与安慰剂近似，不影响体重和性功能，无撤药综合征；在临床研究中显示头晕是唯一较安慰剂有显著差异的副作用；第一个月内出现血清谷丙转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶的单纯性、可逆性的升高，总体发生率为1.1%，剂量治疗时预防性检查肝功能，随后6周、12周及6个月后定期复查。阿戈美拉汀禁用于肝功能受损患者。,抗抑郁药所致的不良反应综合征,很多作用于中枢的药物（包括
9、抗抑郁药物，尤其是TCAs）在用药数周或更长时间后会出现大脑的适应性改变（如受体的下调或上调），若停药过快大脑来不及重新恢复平衡，就会出现撤药症状。主要是胆碱能活动过度或反跳。 半衰期短的药物更容易出现撤药症状，程度也可能更为严重。 氟西汀半衰期较长，特别是其活性代谢物的半衰期较长，其衰减过程缓慢不容易出现撤药症状。 帕罗西汀半衰期较短、无活性代谢产物，突然或快速减药容易引发撤药反应。,1、抗抑郁药的撤药综合征,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京,撤药反应的主要临床表现,睡眠障碍、易醒、噩梦；心情波动或不稳定，焦虑、激惹或轻躁狂；胃肠道不适；运动障碍如抽动。 多在末次服药12-48小时后出现，
10、可持续2周之久。,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京,抗抑郁药撤药综合征的临床表现,F Flu-like symptoms 感冒样症状 I Insomnia 失眠 N Nausea 恶心 I Imbalance 平衡失调 S Sensory Disturbance 感觉障碍 H Hyperarousal (agitation) 唤醒过渡(激越),Berber M et al,J Clin Psych 1998 59-5,Reesal R. The Canadian Journal of Diagnosis, Nov 1999,抗抑郁剂引发撤药综合征的风险,低,西酞普兰,氟西汀,舍曲林,丁氨苯丙
11、酮,撤药综合征的处理原则,关键点是提高预防撤药反应发生的意识；严格坚持单一用药的原则，不草率同时联合多种抗抑郁药、抗精神病药治疗；要停用具有强力抑制M1、H1 受体的抗抑郁药，或停用联合服用两种或两种以上抗抑郁药和多种精神药物时，必须遵循首先逐一、缓慢减量、然后停药的原则，一般须在2-4周或更长时间内才可完全停药；一旦出现撤药症状时，以立即进行对症处理；加强躯体监护和支持性治疗。,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京,5-羟色胺综合征是一种中毒性5-羟色胺能亢进状态，是5-羟色胺能药物和单胺氧化酶抑制剂类药物合用的典型结果；可见于单种SSRIs；以同用2种5-HT能药多见，如氟西汀和MAOIs，
12、氯米帕明与5-羟色胺酸同用，也有锂盐和SSRIs引起的5-HT综合征个案报告。主要表现是精神状态改变，烦躁不安、激越，震颤、肌阵挛、腱反射亢进、肌张力增高、颜面潮红、多汗、心动过速、寒战、呕腹泻和运动失调；病情进展可出现高热，呼吸困难、抽搐、酸中毒性横纹肌溶解，继发球蛋白尿肾衰竭，心血管休克和死亡。,2、抗抑郁药所致的5-羟色胺综合征,精神病学/沈渔屯主编 -4版 北京；精神科综合征/王祖承主编上海：医科大学出版社，1999.12月,5-羟色胺综合征的症状特点（1）,5-羟色胺前体色氨酸（L-Trp）与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）联用（合并或不合并锂盐）是产生5-羟色胺综合征最常见的原因；氟
13、西汀与MAOIs或Lrp合用是第二种和第三种最常引起5-羟色胺综合症有关的药物联用；MAOIs不能紧接在服用氟西汀、氯米帕明、氟伏沙明、帕罗西汀之后服用。只有在至少停用5周后才可使用MAOIs；,精神科综合征/王祖承主编上海：医科大学出版社，1999.12月,5-羟色胺综合征的症状特点（2）,有报道，服用溴隐亭治疗帕金森病时联用左旋多巴出现类似5-羟色胺综合症的“中毒性脑病综合症”，表现寒战、肌阵挛、反射亢进、震颤、出汗、焦虑、腹泻、体温和血压增高心动过速等症状；丁螺环酮是一种5-HT1A受体激动剂，多巴胺能效应较弱。有报道用药后出现完全或部分5-羟色胺综合症；麻醉药哌替啶、右美沙芬能阻止神经
14、元内5-羟色胺再摄取，与MAOIs联用也可引起5-羟色胺综合症；有报道，喷他佐辛100mg合用氟西汀40mg，30分钟后出现头晕、焦虑、恶心、上肢感觉异常、出汗、颜面潮红、共济失调、震颤及高血压等症状，可能是5-羟色胺能兴奋所致。,精神科综合征/王祖承主编上海：医科大学出版社，1999.12月,5-羟色胺综合征的诊断,在原用药治疗中合并或加用一种5-羟色胺能药物时，至少出现下列临床症状3种时：精神症状变化（意识模糊、轻躁狂）；激越、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、震颤、腹泻、共济失调、发热；排除其他病因（如感染、代谢性疾病、精神活性物质滥用或撤药反应）在上述症状和体征出现前，没有开始使用某种抗精
15、神病药物或增加剂量。,精神科综合征/王祖承主编上海：医科大学出版社，1999.12月,5-羟色胺综合征的治疗（1）,停用合并的有关药物（如L-Trp），5-羟色胺综合征常可在24小时内自行缓解，同时应采用支持疗法和对症处理；动物实验提示，治疗前使用5-羟色胺耗竭或5-羟色胺受体阻断剂能预防5-羟色胺综合征的发生。治疗中应用特异性5-羟色胺受体阻断剂极为重要，因为5-羟色胺2拮抗剂不能阻断此综合征；Sandyk使用非特异性5-羟色胺拮抗剂美西麦角治疗5-羟色胺综合征获得成功；另有报道，非特异性5-羟色胺受体拮抗剂赛庚啶在动物模型中能阻断此综合征；,精神科综合征/王祖承主编上海：医科大学出版社，1
16、999.12月,5-羟色胺综合征的治疗（2）,受体阻滞剂能阻断5-羟色胺受体，并抑制L-Trp和反苯环丙胺引起的5-羟色胺综合症；普萘洛尔是一种5-羟色胺1受体拮抗剂，Cuze用普萘洛尔治疗一例异卡波肼、L-Trp和锂盐和用所致的5-羟色胺综合征获得成功；如上述方法疗效不佳，可考虑用美西麦角和普萘洛尔做辅助治疗。,精神科综合征/王祖承主编上海：医科大学出版社，1999.12月,3、抗抑郁药的药物相互作用,多数药物的相互作用可以是药效学的，也可以是药代学的，很多相互作用从性质上是多因素的，可能涉及药效学，也涉及药代学。 药物相互作用涉及两种药物同时作用于一个受体位点，引起叠加协同或拮抗作用。,精
17、神病学/沈渔屯主编 -4版 北京,临床最重要的四个CYP450酶CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶;上述4种CYP占药物代谢的约90%;CYP3A4约占60%CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为440倍;仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现53个;,J Clin pharmacol 2000; 40:930938,3、抗抑郁药的药物相互作用,舍曲林文拉法辛西酞普兰艾司西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+, No or mini
18、mal effect (20%)*,+ Mild effect (20%-50%)*,+ Moderate effect (50%-150%)*,+ Substantial effect (150%)*,*该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比,常用SSRIs对P450酶的影响,强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险,Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,某一抗抑郁药物抑制 P450同
19、工酶的种类越多，合并用药时，发生DDI的可能性越大； 参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生DDI的可能性越大； 参与代谢某一抑郁药物的同工酶越多，发生DDI 的可能性越小；,重要提示,4、抗抑郁药治疗相关的性功能障碍,抗抑郁药物导致性功能障碍主要是药物抑制一氧化氮合成酶（NOS）、5-HT2和Alpha 1被阻断所致； 典型药物分别有： 帕罗西汀、部分SSRIs和曲唑酮。,抗抑郁药治疗相关性功能障碍发生率,Serretti A, et al. J Clin Psychopharmacol 2009;29:259-66.,性功能障碍发生率显著高于安慰剂的药物：舍曲林、文拉法辛、西酞普兰、帕罗
20、西汀、氟西汀、丙咪嗪、苯乙肼、度洛西汀、艾司西酞普兰和氟伏沙明（80.3%-25.8%） 性功能障碍发生率与安慰剂无显著差异的药物：米氮平、安非他酮、萘法唑酮、阿米庚酸、阿戈美拉汀和吗氯贝胺,该项荟萃分析评估了截至2008年7月发表的有关抗抑郁药与性功能障碍的研究，分析治疗前无性功能障碍患者在治疗中性功能障碍的总体发生率,摘自Serretti A, et al.,a对性欲，性觉醒和性高潮障碍的综合研究,功能障碍的 比率a (%),四种抗抑郁药对性功能的影响（NOS）,改善抗抑郁药所致性功能障碍的药物,米氮平、安非他酮、萘法唑酮、阿米庚酸、阿戈美拉汀和吗 氯贝胺、 瑞波西汀和丁螺环酮能有效避免原
21、用抗抑郁药物引 发的性功能障碍。 近年来也有采用抗抑郁药联合西地那非（万艾可） 进行治疗而取得短暂疗效的尝试。,与万艾可的作用机制正好相反,5、抗抑郁药治疗所致的体重增加,常引起患者体重增加的抗抑郁药主要是： TCAs、MAOIs和米氮平； 其中米氮平的主要不良反应是： 嗜睡、食欲增强、体重增加和口干。,研究还发现，体重明显增加与低BMI和合并用药明显相关,体重增加与基线BMI及合并用药相关,Su JA, et al,Chang Gung Med J 2006;29:154-61.,体重增加与是否使用过抗抑郁药有关,在米氮平和SSRIs组中，未使用过抗抑郁药的患者体重增加较治疗前有显著差异，而
22、使用过的患者无此差异,Su JA, et al,Chang Gung Med J 2006;29:154-61.,将47例抑郁患者分为NaSSA组和SSRIs组，对二组的体重进行24周的监测,米氮平与SSRI对患者体重的影响比较,Su JA, et al,Chang Gung Med J 2006;29:154-61.,米氮平治疗引起患者体重增加与SSRIs相比无显著差异,将47例抑郁患者分为NaSSA组和SSRIs组，对二组的体重进行24周的监测,米氮平治疗的体重增加具有时间效应,米氮平组在维持治疗期体重增加趋于稳定，稍高于安慰剂组，但无统计学显著差异若体重增加在急性期不明显，长期治疗时体重
23、不会明显增加,Thase ME, et al. J Clin Psychiatry 2001;62:782-788.,体重增加的处理策略,Su JA, et al,Chang Gung Med J 2006;29:154-61; Thase ME, et al. J Clin Psychiatry 2001;62:782-788; APA (2010). PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder,.,6、抗抑郁药的心血管不良反应（1）,无心脏疾病的成年患者TCAs治疗会引起直立
24、性低血压，但不会引起缺血性心脏传导阻滞；对原有心脏传导延迟的患者TCAs可能引起心脏传导阻滞；对缺血性心脏病的患者持续应用TCAs会增加心脏负担和降低心率变异性，增加猝死的可能性；12岁以下儿童服用TCAs容易引起猝死（可能是心脏传导系统或心率变异型降低所致）；心律失常是TCAs过量引起死亡的最常见原因；,精神药理学/江开达主编。-北京：人民卫生出版社，2007.5,6、抗抑郁药的心血管不良反应（2）,新型抗抑郁药与TCAs相比，心血管方面的不良反应相对较少；文拉法新度和洛西汀分别可引起血压（特别是卧位舒张压）增高和轻微血压增高，不推荐用于高血压或边缘高血压者；艾司西酞普兰等对5-羟色胺转运体
25、和去甲肾上腺素转运体有高度亲和力的抗抑郁药会增加卒中发作的风险；帕罗西汀抑制NOS增加动脉粥样硬化和血管血栓形成的风险。,Wu CS, Wang SC, Cheng YC, Gau SS。 Am J Psychiatry 2011； 168：511-521. 精神药理学/江开达主编。-北京：人民卫生出版社，2007.5,目前，对心血管疾病和抑郁症共病的关注越来越高：20世纪 90年代初以来，研究报导住院的冠心病(CAD)患者合并重性抑郁的发病率在17%和27%之间1 多数研究显示抑郁症对于心血管病的预后会造成负面影响不稳定性心绞痛或心肌梗死而住院的患者中，合并抑郁症的患者死于心脏病的风险升高几
26、乎两倍2,1.JAMA 2007;297:367-3792. L. T. van Zyl et al. J Thromb Thrombolysis 2008 Jan,6、抑郁症与心血管不良反应（3）,卒中是死亡的第二大原因；抗抑郁药物对脑血管的影响备受关注；越来越多的证据表明，抗抑郁药（尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）可能诱发出血并发症和大脑动脉血管收缩；抗抑郁药对脑血管作用的风险-收益仍然不清楚；,6、抗抑郁药的心血管不良反应（4）,Wu CS, Wang SC, Cheng YC, Gau SS。 Am J Psychiatry 2011； 168：511-521.,抗抑郁药使脑卒中的
27、风险提高48%，风险提高的幅度高亲和力 的5-羟色胺转运体抑制剂大于低、中亲和力的转运体抑制剂； 抗抑郁药使用同时增加缺血性和出血性脑卒中的风险； 高亲和力的5-羟色胺转运体抑制剂有更强的抗血小板作用，也 与其他器官系统异常出血的风险增高相关； 低和中亲和力去甲肾上腺素转运体抑制剂比高亲和力抑制剂更容易导致脑卒中。,6、抗抑郁药的心血管不良反应（5）,Wu CS, Wang SC, Cheng YC, Gau SS。 Am J Psychiatry 2011； 168：511-521.,6、抗抑郁药的心血管不良反应（6）,帕罗西汀抑制NOS（一氧化氮合成酶）受体：有助于动脉粥样硬化的发生和血管
28、血栓的形成； 一氧化氮（NO）负责调控广泛的生理活动，包括血管舒张、神经传递、炎症和血小板的抑制等； NO是血小板活动的强大抑制剂 . NO通过NO合成酶 (NOS)在细胞内合成； NO生成受损导致动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成； 在高血压、冠心病等疾病的发病机制中扮演重要角色；,抗抑郁药对5-HTT和Net抑制程度与卒中风险的相关性,0,1,2,3,4,5,6,卒中风险（调整比值比）,低,中,高,低,中,高,5-羟色胺转运体（5-HTT）,去甲肾上腺素转运体（NET）,数据来至24214例处方抗抑郁药，且在1988-2007年间因卒中首次住院的患者误差线表示95%可信区间,抑制程度,Wu
29、 CS, Wang SC, Cheng YC, Gau SS。 Am J Psychiatry 2011； 168：511-521.,卒中的风险与平均每日抗抑郁药剂量呈正相关； 与抗抑郁药治疗的时间呈正相关； 但使用较长时期抗抑郁药的患者没有额外的卒中风险。,6、 抗抑郁药的与心血管不良反应（7）,Wu CS, Wang SC, Cheng YC, Gau SS。 Am J Psychiatry 2011； 168：511-521.,结 语,优化抗抑郁药物的选择必须严格遵循下列基本原则 ： 1、抗抑郁药物的药效学特征； 2、抗抑郁药物的药代动力学特征； 3、抑郁患者的病期、临床症状、残留症状等特征， 4、抗抑郁药物的量效关系调整剂量。,谢 谢,
