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1、男性性腺功能减退症,垂体概述,垂体前叶（腺垂体）垂体后叶（神经垂体）垂体门脉系统,ADH催产素,下丘脑-垂体-靶腺轴,下丘脑释放及抑制因子垂体促激素与靶腺关系,垂 体,甲状腺,肾上腺,性腺,下丘脑,激素 靶器官,促甲状腺激素（TSH） 甲状腺-黑素细胞刺激素（- MSH） 皮肤促肾上腺皮质激素（ACTH） 肾上腺卵泡刺激素（FSH） 卵巢或睾丸黄体生成素（LH） 卵巢或睾丸生长激素 （GH） 肌肉与骨骼催乳素 （PRL） 乳腺催产素 子宫与乳腺抗利尿激素（ADH） 肾脏,【概述】睾丸主要由曲细精管和间质两部分组成。 1.曲细精管：由支持细胞(Sertoli cell) 分泌抑制素(inhibi
2、n，与精子的发生及FSH 分泌的反馈性抑制有关)，生精上皮细胞发育成为精子。2.间质由间质细胞(Leydig cell)等组成，主要功能是合成睾酮。,下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH),呈脉冲式分泌。GnRH经垂体门脉系统到达垂体前叶，与促性腺激素细胞的特异性受体结合，刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的合成与释放，两者呈脉冲式分泌。FSH与睾丸支持细胞上的特异膜受体结合，刺激曲细精管的成熟并调控精子的生成。男性LH也称间质细胞刺激素，与睾丸间质细胞的特异性膜受体结合，刺激睾丸类固醇激素生成和睾酮分泌。,睾酮分泌也呈脉冲式，健康男性的睾酮水平呈昼夜变化，峰值在上午8时，低谷在夜
3、间9点血中只有游离睾酮才能进入靶细胞发辉生理功能，大部分睾酮与血浆中白蛋白和雄激素结合球蛋白(SHBG)结合。睾酮进人靶细胞后，以原型或经5还原酶作用转化为双氢睾酮后与雄激素受体结合，产生生物学效应。睾酮及活性代谢产物对LH和FSH分泌有强烈的负反馈抑制作用。支持细胞分泌的抑制素能抑制垂体FSH和下丘脑GnRH的分泌，雌激素和甲状腺激素可使SHBG升高，而睾酮和生长激素(GH)使之降低。,【流行病学】,男性性腺功能减退症约占成年男性的10%，男性性腺功能减退和不育约占全部夫妇中的2%-7%，其中男性原因者高达40%50%。在一些国家和地区发病率正在增高，可能与由于环境污染、不良生活行为和营养,
4、现代社会高度紧张和生活压力等造成男性生殖功能损害日益加重，以及杀虫剂、重金属污染、外源性雌激素污染等有关。,【临床表现】,男性性腺功能减退症是由于雄性激素缺乏、减少或其作用不能发辉所导致的性腺功能减退性疾病，结果导致青春发动延迟和（或）生育功能低下。临床表现取决于雄激素生成有无障碍和雄激素缺乏发生于性发育的哪一个阶段。雄激素缺乏发生在胎儿发育早期，患儿临床表现为生殖器发育难以辨认和男性假两性畸形。若青春期前雄激素缺乏，患者主要表现为青春期发育迟缓和第二性征发育不良。成人期患者主要表现为阳痿、不育和男性乳腺发育症。如果睾酮生成正常，仅单纯精子生成缺乏，患者主要表现为不育。,【病因与发病机理】,一
5、、低促性腺激素型性功能减退症1.特发性低促性腺激素型性功能减退症（IHH） 目前尚未发现器质性病变，由于下丘脑和垂体功能减退，造成多种激素缺乏。2.下丘脑和垂体病变如肿瘤、炎症、创伤、手术和放射治疗等原因导致下丘脑和垂体功能减退,3.高泌乳素血症见于泌乳素瘤原发性甲减某些药物（如雄激素、利血平、甲基多巴、西米替丁）等。特发性 慢性肾衰、肝硬化,4.单纯促性腺激素缺乏见于：促性腺激素不足性类无睾症（Kallmann syndrome）家族性嗅神经性发育不全综合征，为X性连隐性遗传或男性常染色体显性遗传，几乎全为男性患者，以嗅觉缺失和继发于丘脑下部GnRH缺失的性腺功能减退为特征，其他表现包括：大
6、阴茎和隐睾症,中线缺陷（如唇、腭裂、色盲）、单侧肾脏发育不良。 因GnRH缺乏的程度不同，部分患者可有青春期发育的第二性征，但因睾丸生精功能障碍，表现为少精症和无精症。实验室检查：患者血浆LH、 FSH和睾酮水平低下，染色体核形为46,XY。,单纯性LH缺乏 (生育无能综合征),患者有单一性的LH分泌缺失而FSH仍然正常。在青春期,由于绝大多数的睾丸组织由对FSH敏感 的输精管组成,因此这些男孩有睾丸的生长。由于输精管发育领先因而也有精子形成,然而由于缺乏LH导致Leydig细胞发育不良和睾酮缺失。因此这些患者不能产生正常的第二性征并继续生长,临床表现从骨骺闭合延迟到性无能。单纯性FSH缺乏症
7、，精子发育和生成障碍，成年后不育,5.伴有性功能减退的综合征Prader-Labhart-Willi综合征（肌张力低下智力减低性发育低下肥胖综合征）本综合征以胎儿活动减少,肥胖,肌张力低下,智能迟缓,促性腺功能低下性性腺机能减退为特征.该综合征是由于某一基因或母亲第15对染色体缺失或断裂引起。婴儿期的生长异常包括由于肌无力和喂养困难,612月龄后得到改善。从1218月龄开始,无法控制的食欲旺盛引起严重的体重增加，无法满足的饥饿和过度的肥胖成为最显著的特征，但到成人期最终身材矮小。,行为特征包括情绪不稳,大运动技能差,认知缺损。面貌特征包括颞部狭窄,杏样眼,上唇薄且嘴角下弯。男性表现出促性腺功能
8、低下性性腺功能减退,隐睾症,阴茎和阴囊发育不良。女性表现为阴唇发育不良。骨骼异常包括脊柱侧弯,驼背和骨质疏松。肢体异常包括小手或脚。,Laurence- Moont-Biedl综合征（性幼稚色素性视网膜炎多指或（和）趾畸形综合征）；为先天性下丘脑缺陷导致的常染色体隐性遗传疾病，临床特点：肥胖、性幼稚、智力发育迟钝、色素性视网膜炎、多指（趾)或并指趾畸形，可伴有其他先天性畸形如先心病。,Alstroms综合征,与上综合征肥胖、性幼稚、色素性视网膜变性类似，无智力发育障碍和多指（趾)或并指趾畸形，但耳聋，可伴有胰岛素耐药的糖尿病，高血脂，高尿酸血症及肾小管功能异常性肾病。,肥胖生殖无能综合征（Fr
9、ohlich syndrome）多因垂体病变侵犯下丘脑，以颅咽管瘤、嫌色细胞瘤较常见，仅见男性，临床表现性幼稚、中等肥胖、嗜睡、尿崩症、视力障碍等。肿瘤引起者手术或放射治疗，无原发病者试用性激素和甲状腺片治疗。,6.先天性肾上腺皮质发育不良 属于低促性腺激素性性功能减退症，为基因突变导致X-性连锁遗传肾上腺皮质发育不良。男婴出生后即有原发性肾上腺皮质功能减退，至儿童期可有一定程度改善，但无青春期发育。轻症者症状很轻，可仅表现为青春期发育延迟或轻度肾上腺皮质功能减退症，有时被误诊为“体质性青春期发育延迟（本症无DAXI基因突变）”。,7.慢性全身性疾病和过强运动如结核病、结节病、精神病、爱滋病、
10、肥胖、肝病、肾病、血色病、脊髓损伤、皮质醇增多症、神经性厌食、慢性营养不良、组织细胞增多症、甲状腺功能减退症 部分体操运动员和芭蕾舞演员（过大强度运动）等，可发生功能性促性腺激素(GnRH)缺乏。,8.功能性或称体质性青春期延迟男孩在14岁以后仍缺乏青春期发育，一般有父母或同胞性发育延迟的家族史。这些男孩在18岁（或骨龄达到12岁）,也就是最初注意到睾丸增大的平均年龄,才有一些性成熟的表现。这些男孩常常在儿童期和（或）青春期表现为身材矮小,但最终身高达到遗传目标(（父身高母身高）-13)2 cm。有一个接近正常生长方式的身高增长速度,与生长图的低百分位曲线相平行排除法诊断：需要排除GH、TSH
11、、T3、T4缺乏, 及原发促性腺激素缺乏的性腺功能减退。,二高促性腺激素型性功能减退症1.睾丸发育与结构异常主要有：先天性曲细精管发育不良(Klinefelter综合征)，本综合征是最常见，是与47,XXY核型有关的输精管发育不良,76.7%的染色体核型为 47, XXY，18%为46, XY/47, XXY嵌合型等。这是通过母体(少数是父体)非分离性减数分裂而获得一条额外的X染色体。青春发育以前,大多数患者的诊断仍不明确,直到性发育异常或因不育而检查时才注意到。,临床特征：表现为睾丸小而硬、无精子生成、男性第二性征发育差、智力发育迟钝，可伴有糖尿病、自身免疫性疾病和慢性阻塞性肺疾病等。不典型
12、核型的Klinefelter 综合征患者临床表现较重，除典型特征外还有严重的智力障碍和肢体畸形。实验室检查：有不同程度的睾酮缺乏，促性腺激素水平升高，GnRH兴奋试验呈正常或活跃反应；患者对HCG兴奋试验的反应低于正常人，睾酮升高幅度较小。染色体核型及性染色质有较高的特异性和敏感性, 最好广泛用来对胎儿进行产前筛查。,强直性肌营养不良，大约80%肌营养不良的男性患者有原发性睾丸异常,睾丸活检：精子生成混乱,透明样变,纤维化。除了肌无力和萎缩以外,还可以发现前额秃发,智能迟缓,白内障,糖尿病,原发性甲状旁腺功能低下以及颅内高压。实验室检查：促性腺激素升高而睾酮水平低或在正常低水平。,无睾症(睾丸
13、消失综合征),双侧无睾，这些患者有正常的外生殖器和正常的wolffian结构，但缺乏苗勒管；因此可以肯定在胚胎形成的最初12周睾丸组织分化时,睾丸是存在的,而且睾丸酮和苗勒抑制因子二者也产生，但在出生或孕后期被吸收。临床表现类似于双侧隐睾症，但这些患者注射人类hCG后,血中睾酮不升高,隐睾症在肾脏和泌尿生殖系统发育缺陷时睾丸也未降，为了防止恶变或睾丸扭转必须早期纠正隐睾症，约5%睾丸发生退变，如纤维化或钙化。精索静脉曲张；睾丸的供血和营养不良，影响睾丸发育。唯支持细胞(缺陷）综合征（Sertoli cell-only sydrome），间质Leydig细胞发育不良,表现为先天性Leydig细胞
14、缺失引起的睾酮减少与外生殖器异常有关的男性假两性畸形。虽然有部分wolffian管发育,但没有足够的睾酮产生来引导正常的男性外生殖器的分化。检查发现有促性腺激素的升高和睾酮浓度低下,而且注射hCG后循环中睾酮不升高。,Noonan综合征（男性Turner综合征），本病为常染色体显性遗传。染色体核型为45XO，以及47XXY嵌合体等。异常包括智力低下，皮肤超弹性,眼距过宽,上睑下垂,低位耳,颈蹼，肘外翻，盾状胸，两乳头间距宽，身材矮小,第4掌骨短,高腭弓以及原发性右侧心血管异常,例如肺动脉瓣狭窄,房中隔缺失；睾丸常常小或隐睾，睾酮水平低伴有高促性腺激素。功能性青春期前阉割综合征；多发性内分泌自身
15、免疫性功能减退综合征等。,男性更年期综合征；和女性一样,男性在进入老龄期前也出现雄激素减低所引起的症状，如乏力、易倦、精力不足、血睾酮降低、性欲减低和不育。 这是由于垂体和睾丸因素引起睾酮分泌的昼夜节律性减弱或消失，而性激素结合球蛋白(SHBG)升高，游离睾酮降低； 正常男性50岁以后，血睾酮从600mg/dl降至200mg/dl,60岁睾丸间质细胞数目平均减少50%,这些改变可能与性功能减低有关， 可适当补充外源性睾酮治疗；但由于对血脂和前列腺有不良影响，目前尚不推荐常规补充,2.获得性睾丸疾病常见于：药物，如酮康唑、螺内酯、洋地黄、H2受体阻滞剂；放射损伤；病毒性腮腺炎引起睾丸炎；手术和外
16、伤；化学因素,如重金属及其化合物(铅、镉、汞、锰、镍、铝、砷等),农药(有机磷类、有机氯类、有机汞类、TCDD等),硝基苯类(氟化物、甲醛等);大量酗酒。,3.全身性疾病糖尿病、慢性肝病、肾功能不全和恶性肿瘤。4.雄性激素合成缺陷或雄激素抵抗雄性激素合成酶缺陷如17羟化酶、17-酮还原酶或C17-20裂解酶缺陷，所有酶通路的缺陷都被认为会影响产生二氢睾丸酮.这些先天性异常可能与先天性肾上腺增生症有关,并且能引起不同程度的外生殖器两性畸形,例如男性假两性畸形。,雄激素抵抗如雄激素不敏感或LH抵抗综合征。因雄激素受体前睾酮转化为二氢睾酮障碍（5还原酶缺陷）、受体功能异常或受体后异常引起患者性发育异
17、常。缺陷严重者表现为完全女性化，外表女性，外阴模棱两可，尿道下裂，隐睾等；病情轻者为男性外表，第二性征发育正常，精子生成异常，婚后不育。以前将它称为“特发性男性不育症”。,5.成人输精管异常 与不育有关的少精症或无精症可见于特发性输精管异常的男性或由于睾丸受感染(如腮腺炎、淋病)、隐睾症、尿毒症抗癌药物、酒精、放射、血管损伤或外伤引起。 除了精液分析异常,血清FSH可能升高,但是轻度的少精症,FSH的水平可能正常。血清孕酮和黄体激素(LH)浓度常在正常范围, 但是在促性腺激素释放激素(GnRH)刺激下LH有极度升高。(在青春期或成人期,禁欲2天后手淫收集精液标本分析可提供一个准确的输精管功能指
18、数)。,【实验室检查】一.性激素水平的检测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、双氢睾酮、性激素结合蛋白(SHBG)和催乳素(PRL)是常用的检查指标。1.睾酮测定正常成年男性血睾酮水平为10-35nmol/L,它反应睾丸间质细胞的功能。测定结果受性激素结合蛋白(SHBG)的影响，雌激素和甲状腺激素可使SHBG升高，而睾酮和生长激素(GH)使之降低。2.双氢睾酮 正常成年男性血双氢睾酮水平为2nmol/L(0.5mg/L,RIA法)。,3.血浆LH 和FSH测定 成年男性LH正常值为1.24-8.62miu/mi,FSH为1.27-19.26miu/mi（化学发光法）。 分析性
19、激素水平的检测结果对男性性腺功能减退的定位有提示作用： 当FSH、LH和睾酮水平均低时,表明可能有下丘脑、垂体的损害； FSH、LH呈高水平,而T呈低水平时,提示睾丸间质细胞和生精上皮受损。,4.GnRH兴奋试验 通过GnRH刺激，了解垂体促性腺激素的储备量。 方法为GnRH50g,静脉注射，分别于0、15、30和120min采血测LH和FSH。 正常男性峰值出现在15-30min,LH升高约2-5倍，FSH升高约2倍。 垂体功能受损者的试验结果为低弱反应。下丘脑病变者呈延迟反应。 原发性睾丸病变者呈过高反应。,5.hCG兴奋试验 hCG的分子结构和生理功能与LH相似，hCG刺激兴奋睾丸分泌睾
20、酮的反应程度反映了间质细胞的储备功能。 方法为肌注hCG4000u,每天一次，共四天，第五天抽血测血睾酮。正常人血睾酮应成倍增加， 低促性腺激素型功能减退者明显增高， 高促性腺激素型功能减退者血睾酮无明显增高。,二.精液检查 精液分析的目的在于了解睾丸的生精功能、精子形态、附性腺的分泌功能及精子遗传物质是否完整。 精液分析项目包括:精液量、液化程度、酸碱度、精子计数、精子活力、精子存活率、精子形态等。 正常男性一次排精量约为2-6mL,精子总数超过6千万/ml,密度大于2千万/ml,活力和形态正常的精子大于50%。 新近开展了一些新的精液检测方法,如计算机辅助精液分析(CASA),精子宫颈粘液
21、穿透试验(HEPT),精子电镜和酶学检查等。,三.免疫学检查 免疫学因素约占男性不育症的10%20%,常表现为不明原因的精子活动力差,自发性精子凝集现象,输精管再通后的不育,慢性生殖道感染等。 测精子抗体方法如:精子凝集试验、补体依赖精子制动试验、间接免疫荧光试验和酶联免疫吸附试验检测等，用来判断精子生存有无自身免疫反应。,近年来推荐能检测活动精子表面的免疫球蛋白新方法 如:混合抗球蛋白试验(MAR)、放射标记抗免疫球蛋白试验(RAT)、免疫串珠试验(IBF)。免疫串珠试验IBF用于测量血清或各种生殖液体的免疫球蛋白与精子的亲和性,是提供信息最多,最具特异性的方法。 男性生殖组织的某些损伤和炎
22、症可以诱发和加重精子和生殖组织的免疫反应,造成生殖组织的损害加重和男性不育的发生。,四.染色体检查 正常男性性染色体核型为46,XY。 口腔粘膜涂片检查性染色质，男性应为阴性。,五.睾丸活组织检查 经上述检查未明确诊断时，可作细针活组织病理学检查，免疫组织化学法：凝集素(Lectin) 能识别糖蛋白及肽,特别是细胞膜表面的碳水化合物决定簇。已知一种凝集素具有只对某一种特异性糖基专一性结合的能力,凝集素同时又有多价结合能力,能与荧光素、生物素、酶、胶体金、铁蛋白等示踪物结合,在光镜、电镜水平显示所标记部位。应用凝集素进行了输精管和睾丸研究,在支持细胞的分离、分析Leyding细胞形态改变和隐睾症
23、的睾丸、附睾变化等取得了成果，为从细胞分子水平研究生殖组织微观生理变化和病理改变提供了更直观的依据。,【诊断与鉴别诊断】,对性功能减退的评价是通过细致的询问病史,了解患者生长发育史，性功能和生育史，有无慢性疾病、药物、毒物接触史和烟酒奢好等；认真的体格检查,测量身高、指距、上下部量，注意毛发的分布和数量，男性乳腺发育情况，睾丸的部位、大小、和质地；必要的实验室检查；对试验结果进行综合分析。,正确的判断是否存在性功能降低,特别要判明性功能障碍的性质是器质性的还是功能性的,性功能障碍的严重程度,性功能障碍与损害因素的关系及受损害部位等。职业因素、理化因素、药物因素可导致功能障碍已被肯定,但性功能障
24、碍评价本身较复杂,同时还受到社会心理因素、个人隐私、宗教信仰等诸多因素影响,有关评价需十分慎重,分析性激素水平的检测结果对男性生殖损害有定位提示作用：当FSH、LH和睾酮水平均低时,表明可能有下丘脑、垂体的损害,应考虑进一步做垂体和下丘脑功能测定和影像学检查。FSH、LH呈高水平,而T呈低水平时,提示睾丸间质细胞和生精上皮受损。如果精液检查为无精或少精,而血FSH、LH、T水平正常,应考虑输精管的损害或射精障碍,可做进一步的睾丸活检和输精管检查。如果LH和T水平正常，FSH高于正常,则表明原始生精管道有异常,而睾丸间质细胞不伴有损害，这种情况不必做睾丸活检；,此外,应注意的是血睾酮98%以与性
25、激素结合蛋白(SHBG)结合的形式存在,因而血T水平应结合SHBG水平来判断。其中许多因素可影响SHBG水平，如雌激素、甲状腺素、胰岛素等。肥胖高胰岛素血症者,可使血清SHBG值较低,导致血清T值较低；而甲亢时,血清SHBG水平升高,血清T值也随之升高,判别检查结果时应联系考虑。通过血浆睾酮测定、精液检查和睾丸活检等明确睾丸的功能情况；依据血浆促性腺激素水平可以区分低促性腺激素型和高促性腺激素型性腺功能减退；通过GnRh兴奋试验、hCG刺激试验、染色体核型分析和血浆双氢睾酮水平测定可进一步明确诊断，指导治疗。,【治疗与预防】,男性性腺功能减退症的治疗关键在原发病。针对原发疾病治疗可使部分患者恢
26、复性功能和生育能力，如无效，可作辅助人工受孕治疗。根据病因不同分两种治疗方法：,一. 低促性腺激素型由于下丘脑-垂体缺乏分泌促性腺激素引起，补充这类激素后可促进睾丸发育，精子生成。方法如下：绒毛膜促性腺激素(HCG)：1000-2000单位，每2-3天1次，肌肉或皮下注射，连续治疗11.5年。其作用类似于LH，能使睾丸体积增大，睾酮分泌增加，出现男性第二性征.如果要产生精子，必须同时加用人绝经期促性腺激素（每支内含LH和FSH各75单位）。每天或隔日肌肉注射1次，每次1支，连续3-4个月，一般先用绒毛膜促性腺激素，等睾丸体积增大到一定程度，身体出现男性化后加用人绝经期促性腺激素。,促性腺激素释
27、放激素脉冲治疗：效果比较好。在身上携带一个小型给药泵，模仿生理性促性腺激素释放激素的分泌节律，一般每90分钟自动注射1次少量的促性腺激素释放激素（GnRH，戈那瑞林，gonadorelin）兴奋垂体黄体生成素和卵泡刺激素的分泌,可促精子生成，国内少数单位已有应用于Kallmann综合征患者。,一. 高促性腺激素型因为睾丸本身有病变，体内促性腺激素水平已经很高，再用促性腺激素无济于事。只能补充睾酮，来促进和维持男性第二性征，但无法促使精子生成，不能生育。青春期前雄激素缺乏的男性少年，雄激素治疗能刺激和维持男性第二性征发育、躯体发育和性功能发育，成年男性治疗的目的是恢复、维持性欲和第二性征。儿童使
28、用性激素会导致长骨骨骺过早闭合，影响身高，应慎重使用。,睾酮制剂有：丙睾，肌肉注射，25-50毫克/支，100mg,每周2-3次。甲基睾丸素，5mg,10mg/次，每天2次。庚酸睾酮，肌肉注射，200毫克，每2周1次。 ll-烷酸睾酮，口服，80毫克，每天2次。必须坚持长期用药，才能保持良好的男性化状态。,外源性睾酮可抑制垂体FSH和LH的分泌，进一步抑制精子的生成。较少影响垂体的促性腺激素分泌，可直接刺激精子生成的药物：美雄诺酮(Mestanolone)和十一酸睾酮(安雄、Testosterone undecanoate)40mg,每6-8小时一次口服，十一酸睾酮长效注射液250mg肌注，每
29、3-4周一次，三个月为一疗程；特发性精子减少症或精子缺乏症可试用卡里定T缓激肽原酶（Kallidinogenase）治疗。对伴有高泌乳素血症者可用溴隐亭治疗。,睾丸移植治疗男性性腺功能减退症： 传统观点认为，睾丸是一个免疫原性小的器官，近年来研究发现，胚胎组织存在着“免疫宽容”现象，由于胚胎组织尚未具有明显的生物学特征，组织免疫原性低，同时胎儿睾丸组织较成人更能耐受缺血、缺氧，故胎睾丸较成人睾丸移植后更易存活。 利用显微外科技术，胎儿睾丸移植治疗男性性腺功能减退症是有效的。胎儿睾丸在受者体内能有效地产生雄激素，并发挥生理功能；随着胎儿睾丸组织在受者体内不断发育成熟，受者是否能获生精功能尚需要进行远期观察。,谢谢！,
