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1、促排卵药物,概述,无排卵是引起不孕症的常见原因,占不 孕症20%40%左右。,无排卵的原因,下丘脑-垂体功能衰竭导致的性腺功能低落,其特点是血LH、FSH及雌激素水平低下;下丘脑-垂体功能失调:其特点是促性腺激素LH/FSH分泌比例异常,如多囊卵巢综合征,LH 分泌频率及幅度异常增加,而FSH 分泌相对不足,造成血LH/FSH比例倒置等一类,这类患者雌激素水平相当于卵泡早、中期水平;,无排卵的原因,卵巢功能衰竭:其特点是血FSH 水平升高、雌激素水平低下病因先天性性腺发育不全 卵巢发育不良 卵巢早衰等 高泌乳素血症性无排卵,包括垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症。,常用药物,1 氯米芬(clomip
2、hene citrate,CC)2 芳香化酶抑制剂(来曲唑)3 胰岛素增敏剂(二甲双胍)4 溴隐亭5 外源性促性腺激素6 促性腺激素释放激素7 促性腺激素释放激素激动剂,克罗米芬,CC 为口服活性的非甾体制剂,结构上 与己烯雌酚相似,但有弱的雌激素活性。机制CC 在下丘脑水平通过与内源性雌激素竞争受体,解除内源性雌激素对下丘脑的负反馈抑制,使下丘脑GnRH 的神经内分泌机制激活。用药期间,垂体FSH 及LH 脉冲频率和幅度均增加,从而启动卵泡发育。,克罗米芬,排卵不是CC 的直接作用,而是继发于卵泡发育所分泌的雌二醇对垂体LH 分泌的正反馈。CC 制剂为顺式和反式异构体的混合物,片剂规格50
3、mg/片。,克罗米芬,适应症：有内源性雌激素水平的无 排卵者(如PCOS患者)黄体功能不全者 CC 仍是临床上的一线促排卵药物。对于雌激素水平低落高泌乳素高促性腺激素患者,基本无效,克罗米芬,用法：在月经周期或撤药出血的第35 天开始用药,50 mg/d 共5 天,副反应：潮热、腹部不适、乳胀、恶心呕吐、视觉症状、头痛、脱发卵巢过度刺激(囊肿形成)等,克罗米芬,总的排卵率约为70%80%妊娠率约30%40%双胎率约5%70%80%的排卵发生在停药的第510 天10%15%在停药1115 天排卵,克罗米芬,CC 诱发排卵失败停药21 天以上未发生排卵者。CC 促排卵失败后,应仔细分析原因,寻找对
4、策,从而提高疗效。,克罗米芬,CC 抵抗”或“耐CC”采用CC 诱发排卵连续3 个周期失败约20%25%的PCOS 患者耐CC 原因：循环中LH 及(或)雄激素过高胰岛素抵抗致高胰岛素血症过度肥胖CC 的外周抗雌激素效应,克罗米芬,停药后部分患者对CC 敏感性恢复,使再次应用CC能获得成功排卵。有时在停药时可出现自发排卵。CC促排卵失败的处理：对于过度肥胖患者,应首先指导控制饮食及运动,降低体重。肾上腺来源雄激素过高患者,寝前加用地塞米松013750175 mg 或泼尼松2155 mg,常可获得排卵,克罗米芬,对于合并胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症的耐CC 无排卵患者,常需合并或单独应用胰岛素
5、增敏剂以促排卵。对于由于CC 在子宫内膜及宫颈粘液水平抗雌激素效应所导致妊娠失败的患者,可采用芳香化酶抑制剂如来曲唑促排卵,芳香化酶抑制剂(来曲唑),适应症：绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。促排卵用法：每次2.5mg，口服，每日1次。于撤退性出血或者自然月经第5天口服。,胰岛素增敏剂(二甲双胍),胰岛素抵抗及高胰岛素血症常见于PCOS 患者，导致高雄激素血症及慢性无排卵的重要原因。胰岛素过多可通过多种途径促进卵巢和肾上腺分泌过多雄激素,从而加重排卵功能障碍。,二甲双胍,这类患者常对CC 治疗无效。肥胖可加重这一病理变化。二甲双胍是双胍类口服降糖药物,能降低体内肝糖原合成,
6、降低胃肠道对葡萄糖的吸收,增强外周组织对葡萄糖的摄取和利用。,二甲双胍,糖尿病患者,二甲双胍可降低体内血糖水平 非糖尿病患者,二甲双胍仅使血胰岛素水平下降。机制 通过降低血胰岛素水平,改善胰岛素抵抗状态,从而逆转高雄激素血症,解除其对生殖轴的抑制,恢复排卵。,二甲双胍,几乎所有的肥胖PCOS 患者及存在胰岛素抵抗的非肥胖PCOS 无排卵患者,可考虑应用胰岛素增敏剂以促进排卵功能的恢复。,二甲双胍,用法：二甲双胍8001500 mg,分2 次服用。副反应：胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻等,因此应餐中或餐后即服乳酸酸中毒为极其罕见的并发症。二甲双胍应用于胰岛素抵抗患者,胰岛素下降至正常时常可恢复排
7、卵;,二甲双胍,二甲双胍可协同增强CC 的敏感性,联合应用后其促排卵成功率较单独应用CC 增加49 倍;约有70%90%的PCOS 患者单独或联合CC 应用二甲双胍后可获排卵。,溴隐亭,溴隐亭是多巴胺激动剂,与多巴胺受体结合后可模拟多巴胺的生理作用,抑制垂体催乳素的分泌,降低血催乳素水平,从而解除高催乳素血症对GnRH 脉冲式分泌的抑制,恢复排卵。,溴隐亭,口服溴隐亭13 小时后,血药浓度达峰值,14 小时后血药浓度明显降低。对于有生育要求的高催乳素血症的无排卵不孕症患者及垂体微腺瘤患者常作为促排卵药物的首选治疗,溴隐亭,用法：溴隐亭初始剂量应小,每日2 次,每次1125 mg(半片),餐中服
8、;若1125 mg 每日2 次,连服3天无不适,可增加剂量为215 mg,每日2 次,能够适应,以后再加量至每日34 次。,溴隐亭,根据血催乳素下降情况调整最佳剂量。60%85%的高催乳素血症患者服药后可使血催乳素降至正常70%90%的患者服药68 周后可恢复排卵。,溴隐亭,溴隐亭不仅可降低垂体微腺瘤患者体内升高的催乳素水平,并可明显缩小瘤体。副反应：胃肠道不适和恶心,剂量大时可出现胃纳减退与胃痛,外源性促性腺激素,对于促性腺激素低落的无排卵患者,在采用雌激素促进子宫发育的前提下,可采用外源性促性腺激素诱发排卵；对于其他促排卵药物治疗无效也可采用。,外源性促性腺激素,但采用促性腺激素诱发排卵多
9、胎妊娠及OHSS 的并发风险明显增高,故有临床经验的专业医师及有处理相关并发症能力的医疗机构才能使用。,外源性促性腺激素,促卵泡生长制剂 人绒毛膜促性腺激素(HCG),促卵泡生长制剂,人绝经期促性腺激素(HMG)尿高纯度的FSH 的制剂 重组FSH,人绒毛膜促性腺激素(HCG),化学结构和生物活性与LH 类似,从早孕妇女尿中提取,也有重组HCG,产品为针剂,肌内注射。在优势卵泡达成熟标准时用于模拟LH 峰促排卵,剂量一般采用500015000 U,1 次或分2 次(每天1 次)注射。,外源性促性腺激素,适应证:低促性腺激素性性腺功能低落患者必须采用HMG作为促进卵泡生长发育制剂(因其同时含有F
10、SH 和LH)。,外源性促性腺激素,CC 抵抗的无排卵患者:属WHO 类(下丘脑-垂体功能失调)无排卵患者,由于这类患者常常存在LH 相对过高,应采用纯化或重组的FSH 制剂作为促进卵泡生长发育制剂。用于生殖辅助术的超促排卵,外源性促性腺激素,监测卵巢反应采用促卵泡生长制剂FSH/HMG用药期间必须密切监测卵巢反应,根据卵巢反应调整剂量(变化剂量法)。要求在用药的714 天内使卵泡达到成熟标准,可采用宫颈评分法监测卵巢反应,如果未见宫颈粘液或宫颈评分无增加,应在起始剂量维持57 天后,每隔57 天增加一个安瓿,最高剂量不宜超过4 支/d;,外源性促性腺激素,如果宫颈评分渐进增加,表明所用FSH
11、/HMG已达到有效剂量。宫颈评分达到8 分时应结合超声监测,根据优势卵泡及卵巢大小调整FSH/HMG剂量。有条件的医疗机构可采用血尿E2 水平的快速测定结合超声监测来调整HMG剂量和决定HCG用药时间。当卵巢平均直径 6 cm,或血E2 7320 pmol/L应放弃HCG诱发排卵,以避免发生卵巢过度刺激综合征。,外源性促性腺激素,GnRH 的用药应模仿月经周期中下丘脑GnRH 脉冲式分泌,才能促使垂体分泌FSH 和LH,从而使卵泡生长发育,直到成熟排卵。应用指征中最合适的是低促性腺激素性月经失调。,促性腺激素释放激素,具体应用可静脉或皮下注射,但以静脉脉冲式注入效果较好,应用剂量为520g,每
12、90120 分钟1 次,故应用时需随身携带脉冲泵。应用过程中进行监测,调整适合的剂量直到卵泡发育成熟时采用HCG促排卵,并指导性生活。排卵后用黄体酮补充黄体功能不足。,促性腺激素释放激素,GnRH 脉冲式注射用于WHO 组者与HMG相比较,排卵率和妊娠率均较高,且多胎率低,卵巢过度刺激综合征的发生率很低;但用于WHO组者,则个体疗效差别较大。本制剂几乎未见不良反应,但因较长期保持静脉输入的管道,预防感染不可轻视。,促性腺激素释放激素,应用GnRH 脉冲式注射在多囊卵巢综合征诱发排卵,未见明显疗效,因多囊卵巢综合征时LH 分泌异常干扰了GnRH 模拟生理的作用。,促性腺激素释放激素激动剂,GnR
13、H2a 为人工合成的9 肽,其作用比天然的GnRH 强50100 倍,应用后FSH、LH、E2、P 均短期升高,此为GnRH2a 的激发作用;继而因GnRH2a 的持续作用而促性腺激素和性激素低下,垂体和卵巢功能均抑制,处于低促性腺激素和低雌激素的状态。,促性腺激素释放激素激动剂,可于卵泡期和黄体期用药,卵泡期用药,激发作用明显,且LH释放约数日后下降,用药数周后往往会有一次“月经”(雌激素撤退性出血);,促性腺激素释放激素激动剂,黄体期用药,则激发作用持续的日期较短,月经来潮后卵巢功能已处于抑制状态,而不会再次出现阴道流血。一般用23 个周期后,再用FSH或GnRH 诱发排卵,可避免LH 分泌异常、睾酮升高的异常内分泌环境的干扰,且避免LH 峰状分泌的出现,不会出现卵泡黄素化。,各种促排卵药物均有其适应证,应认真分析患者无排卵病因,合理选择药物。诱发排卵失败或妊娠不成功者应仔细分析原因,采用针对性促排卵前预处理后再促排卵或调整促排卵方案,以达到成功诱发排卵和妊娠的目的。,谢谢,
