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1、第十八章 自身免疫性疾病 (autoimmunity disease, AID),一、概述1 概念： 自身免疫：是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应 答的现象。 清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定 自身免疫疾病: 是因机体免疫系统对自身成分发生免 疫应答而导致的疾病状态.：,常见的几种人类自身免疫性疾病,*可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞,*自身抗体或应答T细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍,*病情转归与自身免疫应答强度密切相关,*反复发作和慢性迁延,*有遗传倾向,2、基 本 特 征,1）器官特异性AID： 如：糖尿病、多发性硬化症等2）全身性AID： 如：系统
2、性红斑狼疮、 类风湿性关节炎等,3、自身免疫性疾病的分类,二、自身免疫性疾病的致病相关因素 异常自身免疫应答的发生机制主要在于 “自身耐受的破坏”，机体产生自身抗体和（或） 致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器 官组织，导致疾病发生。,（一）抗原方面的因素,1、隐蔽抗原的释放： 精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等 手术、外伤、感染 -交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎,2、自身抗原发生改变： 生物、物理、化学（包括药物）等因素 肺炎支原体感染 红细胞抗原改变 甲基多巴类药物 血细胞抗原 中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶 IgG变性 + 抗自身IgG抗体 （类风湿因子）,类风湿性关节,慢性
3、病毒感染造成的自身免疫,3、分子模拟：,微生物抗原,自身抗原,相似决定基（或交叉抗原）,感染,激活自身应答,损伤,溶血性链球菌,肾小球基低膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,分子模拟,Some autoimmune diseases are caused by cross reactivity between microbial and self antigens,（二）免疫系统方面的因素1、MHC-II 类抗原表达异常 正常情况下 , 大多数组织器官仅表达 MHC-I 类抗原, 而不表达MHC-II 类抗原。在某些因素 ( 如 IFN-Y) 作用下 ,
4、 组织细胞表面可异常表达 MHCII 类抗原 , 从而可能将自身抗原提呈给 Th 细胞, 启动自身免疫应答 , 导致自身免疫病。 例如：健康人不表达MHC-II 类分子，而胰岛素依赖的糖尿病的胰岛细胞异常高表达 MHCII 类抗原。,2、免疫忽视被打破,免疫忽视：指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原的刺激 不发生应答的现象。 在胚胎期，针对低水平或低亲和力自身抗原的淋巴细胞克隆未被清除，使其成为潜在的自身反应性淋巴细胞。 例如：病原体感染 激活提呈自身抗原的DC 诱导MHC-II类抗原异常表达 诱导黏附分子表达增加,DC抗原提呈能力,激活自身反应性淋巴细胞,3、Tr功能失调4、活化诱导的细胞凋
5、亡发生障碍 生理状态下，一次免疫应答结束时，大多数效应淋巴细胞发生凋亡。5、淋巴细胞多克隆激活 BL的多克隆激活可产生自身抗体，与相应抗原结合后可 造成免疫损伤。 EB 病毒、LPS、HIVgP120 等是的超抗原，可直接非特 异性地激活多克隆 T 、 B 细胞 。 例如：EB 病毒感染 ( 见于传染 性单核细胞增多症 ) 后 , 患者体 内可出现多种抗体 , 其中仅少部分是特异性抗病毒抗体 , 其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的 自身抗体。,6、表位扩展（eoitope spreading）,抗原表位,优势表位隐蔽表位,初始接触时激活免疫应答,后续免疫应答中激活免疫应答,免疫
6、系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加，T细胞先后对数种表位产生级联应答。（P195图18-3）,决定基扩展是自身免疫病迁延并不断加重的原因,Ag,TL,优势表位,隐蔽表位,隐蔽表位,（三）生理因素 1、年龄 AID 发病率随年龄增长而升高, 这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱, 从而有利于 AID 的发生. 2、性激素 多实验研究与临床资料提示 ,AID 可能与性激素有关。 例如:某些 AID在女性和雌性实验动物的发病率较高, 女性和男性患者之比, 在类风湿性关节炎为 4：1,SLE 为 10：1.另外 ,AID
7、的发病率与体内激素水平的波动相关。,（四）遗传因素 1、AID 发病的家族性倾向 AID 常有家系发病的现象。单卵双生子和双卵双生子的发病模式以及某些与性染色体相关的AID 均提示,其发病与遗传因素密切相关。 2、MHC与AID易感性关联 对大样本各种 AID 病 人进行 HLA 型别分析 , 发现携带某些 HLA 等位基因或单元型的个体患特定 AID的频率远高于正常人群。,HLA 基因与自身免疫病相关性举例 自身免疫病 HLA 基因 相关系数 强直性脊柱炎 B27 87.4 全身性红斑狼疮 DR3 5.8 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 类风湿性关节炎 DR4 5 桥本氏病 DR5 3,
8、三、自身免疫病组织的损伤机制（一）自身抗体介导的损伤（II型超敏反应发生机制） 1、带自身抗原的靶细胞损伤 激活补体 调理作用 ADCC,2、抗细胞表面受体的自身抗体介导的细胞功能障碍 模拟配体作用：自身抗体与受体结合，可模拟相应配体作用 刺激靶细胞功能亢进。 如：毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中有 抗促甲状腺激素受体的自身抗体 自身抗体 + 促甲状腺激素受体 模拟促甲状腺激素作用 刺激甲状腺细胞分泌过量的甲状腺激素 甲状腺功能亢进,抗胰岛素受体的自身抗体 组织表面胰岛素受体 竞争性抑制胰岛素 与胰岛素受体的结合 糖尿病,竞争性阻断效应：,如某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有抗胰岛素受体的自身抗体,
9、自身抗体与天然配体竞争和受体的结合或改变受体的结构抑制受体功能,重症肌无力的患者有抗乙酰胆碱受体的自身抗体， 自身抗体 竞争性抑制 乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的结合 并促使受体内化、降解 降低骨骼肌细胞对乙酰胆碱的反应性 肌无力,介导受体的内化和降解：,Figure 11-14,重症肌无力发生机制,（二）自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤 -III型超敏反应 例如 ；系统性红斑狼疮（SLE） 类风湿性关节炎（RA）等,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,Normal saliva
10、ry gland,Sjogrens Syndrome salivary gland,Sjogrens Syndrome,Systemic Lupus Erythematosus,SLE 患者血清中的抗中心粒抗体,免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积,Immunological damage in the kidney,Normal glomerulus,Goodpastures syndrome(linear staining),IgA nephropathy(mesangial area staining),Post streptococcal GN(lumpy bumpy staining)
11、,RA 患 者 膝 关 节 滑 膜 皱 折,RA 患者手指关节实质性损伤,Autoimmunity: Rheumatoid Arthritis,（三）自身反应性TL介导的组织损伤 -IV型超敏反应,CD8+CTL和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病。,例如：*胰岛素依赖性糖尿病 患者体内的自身反应性TL可持续杀伤胰岛细胞。 *人类多发性硬化症 患者体内的髓磷脂碱性蛋白诱导自身反应性TL形成， TL浸润脑组织，导致炎症发生。,Autoimmunity: Multiple Sclerosis,四、自身免疫病的治疗原则,预防感染免疫抑制* 激素抗炎细胞因子IL-4 EAE特异性抗体anti-TNF- anti-CD4 RAanti-MHC II SLE、RA口服自身抗原- 诱发自身耐受 II型胶原 RA HSP RA,本章重点内容自身免疫病的概念、分类自身抗原的 形成机制自身免疫病的发生机制,
