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1、结直肠癌FOLFOX 方案的形成与发展,武警医院内三科张蕊,结直肠,结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位。,化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的地位:早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险;新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期;对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗可以延长生存期，改善病人的生存质量。因此，如何提高化疗疗效一直成为肿瘤学研究的热点。,结直肠癌的化疗,1942年，氮芥在恶性淋巴瘤治疗上首
2、次取得疗效，揭开了肿瘤治疗新的篇章。20世纪50年代,最早的结直肠癌化疗临床试验开始出现，医生们尝试在术中、术后使用氮芥、噻替哌等药物，但未取得任何疗效。直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5-Fu），为结直肠癌治疗突破提供了药物基础。20世纪7080年代针对结直肠癌辅助治疗进行了大量的临床研究，但未能得出统一的结论。1978年Waxmans首次报道CF（亚叶酸钙）作为dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂可增强5-Fu的活性。20世纪8090年代INT0089、NCCTG894651等多项研究支持5-Fu/CF方案辅助治疗6个月成为当时期结肠癌辅
3、助化疗的标准方案。,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,结直肠癌 FOLFOX 方案经典药物:1.氟尿嘧啶（5-Fu）2.亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙、CF、LV ）3.奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、乐沙定）,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。 氟尿嘧啶（5-Fu）为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。5-Fu可在一定程度上提高结直肠癌根治手
4、术的疗效，也有越来越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，5-FU为基础的辅助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（DFS）及总生存（OS）。,5氟尿嘧啶（5-Fu）,亚叶酸钙(CF、LV )是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂。甲酰四氢叶酸钙与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脱氧胸腺嘧啶核苷合成酶）形成稳定的三重复合物，从而抑制DNA的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的
5、细胞毒作用，临床有效率18.8%48%，比5-Fu单剂(7%16.9%)有明显提高，中位生存期也有所延长。Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注，使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。,甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙、CF、LV ）,Oxaliplatin（奥沙利铂，L-OHP）属于第三代铂化合物，它与DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA复制，导致癌细胞死亡。II期临床显示对5-Fu耐药大肠癌患者单药有效率10，毒性轻微，与5-Fu有高度协同作用。法国GERCOD中心于1993年开始进行奥沙利铂与5-FU/LV
6、组成的针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即FOLFOX方案。OXA分别与FOLFUHD 联合组成FOLFOX1、2、3；与LV5FU2联合组成FOLFOX4、5。,奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、 OXA、乐沙定）,20世纪90年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直占据着结直肠癌化疗的主流。自从meta-分析得出LV可以增强5-FU疗效后，LV与5-FU的联合方案得到不断发展和完善。在亚叶酸钙和 5-FU（氟尿嘧啶）联用的基础上加用不同剂量的 OXA 所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案称为FOLFOX方案。下面简单介绍一下FOLFOX方案的前身及发展历程。
7、,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,Mayo方案(MayoClinicRegimen)，包括CF200mg/m2d、5-FU425mg/m2d,ivd15，每四周重复，用6次。梅奥诊所 (Mayo Clinic)是世界著名私立非营利性医疗机构，于1864年由梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建，是世界最具影响力和代表世界最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究领域处于领跑者地位。美国梅奥诊所虽被称为“诊所”，但实际上是一所拥有悠久历史的综合医学中心。,Mayo Clinic方案,DeGramont方案(5-Fu/LV双周疗法 )：LV200 mg/m2.d，iv2h，dld2;5-Fu 4
8、00 mg/m2.d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2.d，持续静脉滴注22h，d1d2，q2w。1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。经随机III期临床试验表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生存期的证据。在 2010 年，NCCN 指南里删除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奥沙利铂即就是后面介绍的 FOLFOX4 方案。,DeGramont方案,Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU +LV（亚叶酸钙
9、）为基础的 FOLFOX 方案的基础。这两种方案的不同之处是：Mayo Clinic 方案中的 5-FU 和 LV 都是静脉推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 则以静脉滴注为主。,FOLFOX 方案的前身,1991 年 3 月至 1994 年 4 月，De Gramont 教授对 448 例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为 A 组 Mayo Clinic 方案，B 组 DeGramont 方案，两组治疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下：,结果显示，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案疗效高，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，静滴 LV 全
10、面取代推注的用法。代表方案为：LV 5FU 2（简化的LV/5FU双周方案）FOLFUHD方案,FOLFOX 方案的前身,LV、5FU 2两周方案：CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1-2，5-FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注) d1-2；q2wFOLFUHD方案：CF 500 mg/m2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ d1-2；q2w,LV 5FU 2两周方案及FOLFUHD方案,在众多的LV、5FU方案中，LV、5FU 2两周方案与Mayo Clinic相比提高了有效率和无进展生存期，且安全
11、性好于后者。另一项II期的临床试验显示5-FU持续静脉滴注替代静脉推注与LV组成FOLFUHD方案，不影响疗效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其与新的药物联合应用成为可能。,FOLFOX 方案的前身,FOLFOX1方案：OXA 130 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ （持续静脉滴注）d1-2；q2wFOLFOX1方案的可行性研究显示其神经毒性较著。,以FOLFUHD方案为基础的FOLFOX方案,FOLFOX2方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2
12、 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ （持续静脉滴注）d1-2；q2wFOLFOX2方案尝试OXA减为100mg/m2，该方案疗效确切，二线治疗有效率46%,中位无进展时间7个月，中位生存期17个月，但毒性反应仍较重，3-4度中性粒细胞减少发生率为46%，2-3度外周神经毒性发生率为33%。,以FOLFUHD方案为基础的FOLFOX方案,FOLFOX3方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ （持续静脉滴注）d1-2；q2wFOLFOX3方案OXA减量至85mg/m2，5-F
13、U/LV用法同FOLFOX2，以期获得较低的毒性反应，临床试验结果显示其客观有效率20%，中位无进展时间6个月，中位生存期10个月，3-4度中性粒细胞减少20%，2度周围神经毒性13%。与FOLFOX2方案相比毒性反应减少，但有效率降低，分析原因可能与OXA减量或者病例选择有关。,以FOLFUHD方案为基础的FOLFOX方案,FOLFOX4方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注)22h d1-2；q2w在II期二线治疗的试验中，F
14、OLFOX4与FOLFOX3方案疗效相近，有效率分别为21.6%和20.6%，无进展生存期分别为5.1个月和4.6个月，总生存期分别为11.1和10.6个月，两组病人毒性反应方面最主要区别在于中性粒细胞减少发生率分别为36.9%和15%，分析认为与FOLFOX4方案中5-FU的静脉推注有关。,以LV5FU2为基础的FOLFOX方案,MOSAIC 研究是一项国际多中心随机对照期临床研究，共入组 2246 例、 结肠癌的术后患者，随机分到 FOLFOX方案组和 DeGramont 方案组，2015 年发表在 JCO 上的结果显示，经过 9.46 年的随访，两组的 10 年 OS 为 71.7%、6
15、7.1%，III 期患者获益更显著，10 年 OS 分别为 67.1%、59.0%。研究结果表明 FOLFOX4 显著改善患者无病生存期（DFS），通过降低辅助化疗后前 3 年内的复发率并转化为长期的 OS 获益。,FOLFOX5方案:OXA 100 mg/m2IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注) d1-2；q2w为了探索更大疗效，从FOLFOX5方案开始OXA剂量又逐渐加大，FOLFOX5方案在4方案的基础上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不
16、变。为了获得更高疗效和较低的毒性反应，研究者尝试降低5-FU的剂量以减少血液学毒性的发生率，并增加OXA剂量强度，由此形成了随后的FOLFOX6、7方案。,以LV5FU2为基础的FOLFOX方案,FOLFOX6方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 2.4-3g/m2 civ(持续静脉滴注) 46h；q2w FOLFOX6方案是在FOLFOX4的基础上将OXA剂量提高到100mg/m2，并将其LV5FU2方案中5-Fu维持给药简化为2.4-3g/m2civ46h，把LV两
17、日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次数从2次减到1次。取消5FU推注可以减少中性粒细胞降低的发生，II期研究显示在二线治疗有效率27%，无进展生存期5.3个月，中位生存期10.8个月，3-4度中性粒细胞减少24%，3-4度外周神经毒性16%。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX3/4/6方案的有效率与FOLFOX2的46相比仍有较大差距，研究显示OXA剂量强度对客观疗效和PFS有显著影响，OXA低于85mg/m2组有效率仅为19%，接受OXA 85mg/m2以上组则为39%（P=0.03），而且FOLFOX系列方案的毒性相似，高剂量OXA并未增加毒性反应。,FOLFOX6、7 方
18、案的形成,FOLFOX7方案：OXA 130 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-FU 2.4g/m2 civ(持续静脉滴注) 46h；q2w基于前述结论，FOLFOX7方案则在FOLFOX6的基础上进一步提高OXA剂量至130mg/m2，5-FU维持给药减为2.4g/m2，8个周期后停止给药。该方案的设计既增加了OXA的剂量强度，又可以降低毒性。II期研究显示有效率42%，无进展生存期6个月，中位生存期16.1个月， 3-4度中性粒细胞减少9%，3-4度外周神经毒性15%，疗效确切，耐受性好。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX4、6
19、 和 7 方案的奥沙利铂剂量不断增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）（如下图 ）图 1 FOLFOX4、6、7 方案：黄,LV、蓝色,5-FU 桔红, 奥沙利铂（单位：mg/m2）,FOLFOX6、7 方案的形成,mFOLFOX6方案：OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 1.2g/m2 civ(持续静脉滴注)23-24h d1-2；q2wmFOLFOX6（改良的 FOLFOX6），现在临床上 mFOLFOX6 就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX
20、6 结合体，所以有人把它称作FOLFOX4 to 6。,mFOLFOX6 方案的形成,众所周知，奥沙利铂的毒性主要是骨髓抑制及外周神经毒性。晚期肠癌病人都是长期用药（至少 12 个周期），大剂量用奥沙利铂的毒副作用较大，很多病人不能耐受。因而 mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的 FOLFOX6 每平方米 100 mg 减到了 FOLFOX4 里标准的 85 mg，而 5-FU 的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。目前 NCCN 推荐 mFOLFOX6 方案是治疗结直肠癌首选方案。一方面此方案疗效可观，病人对骨髓抑制、消化道反应等毒副作用耐受性较好；另一个方面 2 周方案的
21、FOLFOX 方案减少病人的住院时间及费用，患者治疗的依从性增加。,mFOLFOX6 方案的形成,以上，便是FOLFOX方案的前世今生。其发展过程历经多年循证医学的不断探索，其目的便是获得能达到最大疗效、最佳耐受性的合理药物剂量、配伍及给药方式。在该联合方案给药方式的探索中，系列III期研究的结果进一步验证FOLFOX4和mFOLFOX6方案在结直肠癌辅助和姑息治疗中的作用和安全性，因此也成为随后用于结直肠辅助和姑息治疗的标准方案。,FOLFOX1：L-OHP 130mg/m2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2CIV
22、 D1、2；q2w L-OHP隔周期用一次FOLFOX2：L-OHP 100mg/m2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX3：L-OHP 85mg/m2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX4：L-OHP 85mg/m2IVgtt 2h D1，CF 200mg/m2IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m2CIV
23、 D1、2；q2wFOLFOX5：L-OHP 100mg/m2IVgtt 2h D1，CF 200mg/m2IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX6：L-OHP 100mg/m2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1，5-FU 2400-3000mg/m2CIV46h；q2wFOLFOX7：L-OHP 130mg/m2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1，5-FU 2400mg/m2CIV46h；q2wmFOLFOX6：L-OHP 85mg/m2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m2IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1，5-FU 2400mg/m2CIV46h；q2w,FOLFOX方案总结,T、N、M简明定义,AJCC/UICC结直肠癌TNM分期（2009年第7版）及对应的5年生存率,谢谢！,
