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1、Medical Genetics,医学遗传学,Introduction,绪 论,遗传的概念至少可以追朔到古希腊Hippocrates时代（希波克拉底（古希腊医生，西方医学的奠基人，约公元前460377），那时人们就已经认识到某些疾病可以在家庭中传递。大约1500年以前， 犹太教法典就有“易出血者”免除割礼的规定， 这证明了当时人们已经认识了血友病的遗传规律,healing（康复）,血友病（XR）,患者表现为凝血受阻，常常在有伤口时，出血不止血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子和位于染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是X
2、-连锁隐性遗传病,XR,一、遗传学 是研究生物遗传与变异现象的本质和规律的科学。1、遗传（heredity） 指生物繁殖过程中，子代与亲代相似的现象。,遗传意义：世代延续、物种稳定,卷舌(AD) 与 平舌(AR),美人尖：额头发际线是一个尖(AD),拇指竖起时第一节向背面弯曲60(AR),数量性状,在群体中呈正态分布，即大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少,身高、体重、肤色、血压、近视、智力,2、变异(variation) 指生物在世代间延续的过程中，子代与亲代、子代个体间的差异。,变异意义：进化发展,医学遗传学是遗传学知识在医学领域中的应用，是研究人类的疾病与遗传关系的一门学科,二、医
3、学遗传学,研究对象：人类研究内容：疾病与遗传的关系研究目的：健康生殖（healthy birth）,Page 1,第一节 医学遗传学的任务和范畴,因遗传因素而罹患的疾病称遗传病(inheriteddisease or genetic disorder)。遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能发生改变，也可以是体细胞内遗传物质的改变,医学遗传学（medical genetics）：侧重于遗传病的病因学、病理学研究。它研究的是人类遗传病的发生机理、传递规律及其与临床的关系，其目的是降低人群中遗传病的发生率，提高人类的健康素质,遗传医学（genetics medical）：侧重于为遗传病
4、患者提供临床服务。包括遗传病的预防、诊断、治疗、筛查、咨询、随访等，以减少遗传病患者的痛苦，使其享受幸福人生,care,Page 2,第二节 医学遗传学发展简史,19世纪奥地利的孟德尔（Gregor Mendel）（18221884）以著名的豌豆杂交试验揭示了遗传性状的分离律（law of segregation） 和自由组合律（law of independent assortment）标志了遗传学诞生,1857年，孟德尔在他的修道院后院开始了长达 8年的豌豆杂交实验。1866年孟德尔根据豌豆杂交实验的结果，发表了著名的论文植物杂交试验，阐述了他所发现的显性、隐性遗传现象和遗传学规律分离规律
5、和自由组合规律,Gregor Johann Mendel（18221884）,遗传学的奠基人,医学遗传学的早期认识,1890年瑞典学者Landsteiner发现了ABO血型系统1924年Bernstein证明ABO血型受一组复等位基因控制，这是孟德尔定律在医学应用上的一个例证,人类ABO血型决定于A、B、i三个复等位基因 A 对i是显性，B对i是显性，A 和B 是共显性。三个复等位基因在人群中可以组合6种基因型4种表现型,根据ABO血型特点，可以从双亲已知的血型中估计子女可能的血型,患者的指（趾）骨短小或缺失致使指（趾）骨变短,1903年美国Farabee指出短指(趾)症是典型的完全显性遗传方
6、式,1903年报道的一个美国家族的短指症系谱是人类常染色体完全显性遗传的第一例证,AD,1953年4月25日， 克里克和沃森合作在英国自然杂志上发表了一篇名为核酸的分子结构的一种可能结构短文，是“遗传学的研究进入了分子时代的一个标志”。1962年获得诺贝尔医学和生理学奖,1953年Watson和Crick揭示DNA双螺旋结构，标志分子遗传学开始,1991年人类基因组计划（human genome project，HGP）启动，HGP旨在测定人类染色体（单倍体）中的31.647亿个碱基对组成，共有3万个基因，绘制人类基因组图谱并辨识其载有的基因序列。HGP是继曼哈顿原子计划和阿波罗登月计划后，生
7、物医学领域的又一场解读生命之书的 遗传学革命,中国的HGP在国家自然科学基金委员会支持下于1994年启动。1998年中国南方基因组中心成立； 1999年北方基因组中心和中国科学院基因组中心成立。1999年9月中国正式加入国际HGP并承担1的测序工作并于2000年4月完成了人类第 3号染色体上的3000万个碱基对的工作草图， 2004年10月21日Nature杂志公布了由 美英日法德中六国国际人类基因组测序联合体完成的人类基因组DNA30亿碱基对的全序列,Page 4,第三节 遗传病概述,生殖细胞或受精卵内遗传物质改变引起的疾病可在上、下代间按一定方式垂直传递,体细胞内遗传物质结构和功能的改变引
8、起的疾病不能传给后代，只在当代细胞传递,遗传病是在上下代即亲子间垂直传递，不延伸至无亲缘关系的个体。其传递的不是疾病本身而是发生了突变的遗传物质，这是后代发生与亲代相同遗传病的基础,一、遗传病的特点, 垂直传递（vertical transmission）,环境性-水平传递；遗传性-垂直传递,先天性疾病：个体出生时即表现出疾病, 先天性,问：先天性疾病是否一定是遗传病？ 遗传病是否一定是先天性疾病？,先天性遗传病：出生时即表现，如白化病、多指并指、 Down综合征、血友病。,非先天性遗传病：不少遗传病出生时无症状，要到一 定年龄才发病，如Huntington舞蹈 症（2545岁），痛风（303
9、5岁 尿酸在体内沉积，血液中尿酸过多）,并指（AD）,多指（AD）,孕妇怀孕早期感染风疹病毒致使胎儿患先天性心脏病孕妇早期服反应停（thalidomide）引起胎儿先天畸形胎儿在宫内感染天花病毒造成出生时脸上瘢痕（麻子）,先天性疾病不一定是遗传病,遗传病先天性疾病,家族性疾病：疾病的发生具有家族聚集现象，即一个家族里面患同一种病有两个或两个以上成员, 家族性,软骨发育不全症（AD）,遗传病家族性疾病,血友病(AR)整个家族可能只有一例即散发的但是遗传病,非家族性疾病可能是遗传病,家族性疾病不一定是遗传病,2012年3月我们调查了广西的一个家系，整个家系27人，2名同胞女童罹患同一种疾病早老症(
10、Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,HGPS)姐妹俩均发病早病情重，遗传背景十分清晰可靠,20120919,20131217, 传染性（infectivity）,早老症201203,人类朊粒蛋白病 （human prion diseases）既遗传又具传染性。PrP基因突变导致PrP错误折叠或通过使其它蛋白质错误折叠而引起脑组织的海绵性病变，最终导致脑功能紊乱错误折叠的朊粒蛋白（prion protein，PrP）可以通过传播使正常人细胞中的正常蛋白质也发生错误折叠并致病，称为蛋白质折叠病, 传染性（infectivity）,1985年4月，医学家们在英国
11、首先发现了一种新病，即牛脑海绵状病简称疯牛病，1986年11月将该病定名为BSE。仅英国在19871999年间证实的BES就达到17万头以上，而迄今为止有包括亚洲国家日本在内的24国家已经发现了BES。目前的证据显示BSE 的爆发是牛吃了被传染性脑病感染因子（TSE）污染的肉骨粉饲料（MBM）引起的， 而感染的牛脑、脊髓和视网膜具有高度的感染性。 克-雅二氏病简称CJD，是一种罕见的致命性海绵状脑病，但 1996年在英国和法国出现的独特的累及年轻人的变异型克雅式病（vCJD）， 无论在发病年龄、临床表现及病程等方面都明显不同于传统的CJD，而且流行病学和实验室研究方面都高度提示vCJD的出现和
12、BSE高度相关，vCJD是BSE病原体跨物种感染所导致的，最可能的假设是由摄入BSE 污染的食品而引起。vCJD的出现提示了动物源性的TSE因子极有可能突破种属屏障传播给人类， 大量资料也显示了疯牛病因子可以通过消化道进入人体，在人体局部消化道的淋巴组织中增殖并最终定位于中枢神经系统。 最近的资料证明，vCJD可通过输血造成人群之间的传播并导致发病死亡， 这已经对人类的公共卫生形成了威胁，美国对凡是20世纪8090年代期间去过英国或在英国居住超过6个月的人严禁献血。,二、人类遗传病的分类,单基因病（single-gene disorder）：突变基因。多基因病（polygenic disord
13、er）： 遗传素质与环境因素。染色体病（chromosome disorder）：常染色体或性染色体 结构或数目异常所致。体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）：体细 胞遗传物质突变所致，包括恶性肿瘤、 自身免疫缺陷病以 及衰老等(不会传给下一代，但有遗传物质的改变)。线粒体遗传病（mitochondrial genetic disorder）：线 粒体DNA缺陷引起，随同线粒体传递，呈细胞质遗传。,OMIM网址 http:/www.omim.org,三、在线人类孟德尔遗传(OMIM),176670,1987年科学进入数字化年代，OMIM应运而生，海量的数据
14、，免费供浏览和下载但要懂英文,四、疾病发生与遗传因素和环境因素的关系,Heredity and environment,医学的问题就是健康和疾病的问题或者健康或者疾病之间亚健康,完全由遗传因素决定，看不出环境的作用,并非与环境因素无关,白化病(AR),genetic factors,患者细胞中缺少黑色素，皮肤浅白，毛发银白，虹膜浅红，惧光, 遗传起决定作用，但环境有一定的诱因,氨基酸代谢缺陷。患者摄入小麦、蛋类、乳类、肉鱼虾等高苯丙氨酸食物时才诱发疾病。治疗时严格限制苯丙氨酸摄入，患儿喂特制的低苯丙氨酸奶粉，以淀粉、蔬菜、水果、大米、大豆、玉米等低苯丙氨酸食物为主。时间是疗效的关键，生后立即治
15、疗效果最好； 生后3个月内治疗，日后智力发育可以正常； 在6个月后才治疗，可能智力低下；45岁以后治疗者，智力不会改善,1.苯丙氨酸羟化酶缺乏2.尿黑酸氧化酶的缺乏,酶缺陷导致代谢级联反应,3.上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶缺乏，酪氨酸氧化受阻引起白化病,苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）AR,患儿一旦确诊应立即放弃母乳喂养，放弃牛奶、乳制品，改以豆类、谷类、果类食物喂养，至少维持三年以上，若出生后不喂以乳食物制品，婴儿能正常发育，若中途停止乳类，可改善症状但智力不能恢复,半乳糖血症（galactosemia）AR,蚕豆病（favism）(XD)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD
16、）缺乏症,初夏蚕豆成熟季节，蚕豆病（favism）即G-6-PD 缺陷者在食用青鲜蚕豆或接触蚕豆花粉后会发生急性溶血性贫血 和血蛋白尿或尿呈葡萄酒色， 轻者不进食蚕豆则自愈；重者面色苍白、黄疸、发热、寒颤，若不抢救会休克、肾衰竭危及生命。G-6-PD有保护正常红细胞免遭氧化作用，新鲜蚕豆是很强的氧化剂，G-6-PD缺乏时则红细胞遭氧化被破坏。G6PD基因于Xq28，遗传方式是X 连锁不完全显性遗传,Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,遗传度 70%，精神分裂症、唇裂腭裂、哮喘遗传度 40%，消化性溃疡、脊柱裂、无脑儿,遗传因素和环境因素交互作用但遗传度不同,遗传和环境的贡献率不一样,取决于环境因素，似乎与遗传没有关系,environmental stress,传染性疾病（Bird Flu、SARS）有遗传易感性问题 营养性疾病外伤（烧伤、创伤）病因不遗传，但损伤的进程、修复和转归，每个人不一样中毒,
