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1、华法林的正确应用,湖北民族学院附属民大医院心血管内科胡建华2012年1月,一、概述1、华法林的效果和安全性评价,华法林已诞生80多年，但目前仍是唯一可靠的口服抗凝药。抗栓效果好，得到了无数临床实验的证实。用好了很安全，其安全性与阿司匹林比较无明显统计学差异。价格便宜，用药效价比非常高。用不好，不但效果不好，也不安全。因此，华法林的安全性一直是大家关心的问题！,2、华法林的主要缺陷,药代动力学：不同的人口服相同剂量的华法林，其抗凝效果并不一样；即使是同一个体，在不同的时间阶段，其效果也会有很大的变化。药效学：由于药代动力学的特点，造成华法林的药效学也随时可以发生波动。起效慢：华法林的抗凝效果需要
2、差不多7天才能达到有效的抗栓水平。需要监测：使用华法林必须监测INR。安全性：用不好会带来安全性的担忧。,3、华法林作为对照药存在的问题,效果,安全性,依从性,出血事件增加,血栓事件增加,患者退出实验,提前终止实验,二、华法林的作用机制1、作用环节,initiation,generation,activation,TF/ Va,a,a,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,a,2、作用机制,肝脏合成的凝血因子、（VK依赖性凝血因子）需要经过羧化才能获得活性。羧化的过程需要还原性VK的参与。华法林通过抑制VK的还原过程，从而抑制肝脏合成的凝血因子的活化，使其停留在有抗原而无活性的阶段。,1、VK环氧化物
3、还原酶,2、VK还原酶,三、华法林的药理学1、药代动力学,华法林口服生物利用度高，在健康个体口服90分钟后血药浓度可以达到高峰。华法林在血浆中几乎100%与血浆蛋白结合，其消旋体的半衰期约为36-42h。孕妇胎儿中华法林的血药浓度与母体接近。但人乳汁中未发现有华法林的存在。,2、剂效反应,华法林的剂量反应变异性非常大，受许多因素影响，因此需要严密监测。这些因素包括药代动力学（在吸收及代和代谢清除方面的差异）和药效学方面（对一定浓度华法林止血反应的不同）。技术上的因素也影响剂量反应关系，如验前因素、实验试剂、报告的准确性以及病人的依从性等。,3、华法林的代谢酶,现在口服的华法林是一种外消旋体的混
4、合物，为异构体，包括R和S。华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构体主要经过细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的IA2和3A4进行代谢。酶清除的半衰期，外消旋体混合物为3715小时，R异构体为4314小时，S异构体为3212小时。,4、华法林的代谢,华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物仅有微弱的抗凝作用，因此肝功能若出现问题，对华法林的代谢会有影响。华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，以原形从尿中排除的华法林非常少，故肾功能不全，甚至透析患者也不需要调整剂量。老年人对异构体R的清除略低于年轻人，而异构体S的清除则不受年龄的影响。大于60岁的老年人对华法林的抗凝
5、反应比PT/INR显示的要强，适当减量也产生同样的抗凝效果。,5、影响华法林代谢的因素,药物：某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成，或是影响其代谢，从而影响华法林的药代动力学。食物：食物中VK的摄入或吸收的波动也会影响华法林的疗效。肝功能：肝功能不全使凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态：如甲亢，增强凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。,遗传因素：是影响法华林剂量反应关系一个非常重要的因素。如肝脏华法林代谢的酶（细胞色素酶），还有环氧化物酶等。对于抗血栓来说，主要看凝血酶原（、因子），这两个因子的下降主要代表华法林的抗栓效果。体外实验证实：华法林的抗凝效果2天就产生了，但其抗栓
6、效果则需要连续治疗6天。,6、华法林与其他药物的相关因素,广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内VK含量下降，增强口服抗凝药的效果。抗血小板药与华法林有协同作用，出血副作用增加。水合氯醛、羟基保太松、甲磺丁脲、奎尼丁等可置换血浆蛋白，使血浆法华林的浓度增高，作用增强。,水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西米替丁等因抑制肝药酶而减少了华法林的肝脏代谢，使华法林的作用增强。巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等，因诱导肝药酶，可增强华法林的代谢，使其作用减弱。口服避孕药可增加凝血活性，使华法林的作用减弱。,四、PT/INR测定1、PT与凝血因子,PT可反映4个VK依赖性凝血因子中的3个（ 、）的促凝活性，但华法林
7、的抗栓作用主要依赖于凝血酶原（）的下降，其半衰期约72h。由于因子与蛋白C的半衰期短（6-8h)，应用华法林后， 因子与蛋白C的水平很快下降，此时测定的PT主要反映的是因子的水平，其他凝血因子（如因子）的下降，则要延迟28-48h，在此之前由于蛋白C的下降，可能会有短暂的高凝状态。,2、PT测定的原理,在被检血浆中加入钙离子和第因子，测定其凝固时间，即凝血酶原时间。PT是外源性凝血活性的综合性检查。,3、PT报告的方法, % Quick （正常：70-120%）, 秒（正常：8-13s）,INR=国际标准化比值（正常：0.8-1.2）,4、PT比值与INR的比较,同一病人的血标本,5、INR的
8、计算公式（WHO，in 1983）,INR（国际标准化比值）ISI（国际敏感性指数）ISI：WHO/ACCP推荐范围1.7,INR=,病人PT值（秒）,正常PT值（秒）,ISI,采用INR的好处,将PT测定标准化不同实验室的结果可比较改善抗凝治疗的监测,6、中心实验室与POCT测定INR的区别,中心实验室 -是标准，但需要人力和设备条件，费时较长 -使用血浆，受验前因素影响大 -不同的仪器、试剂和ISI问题POCT -简便、快速、稍加培训即可使用 -因使用全血，减少了验前影响因素,POCT测定INR的主要应用,病人的自我管理（PSM）抗凝门诊（ACC）紧急检测（门诊、病房、急诊）急救和大手术不
9、具备监测条件的地区不能到达医院的患者医生喜欢病人喜欢（减少来院次数，及时检测并报告负责医生，减少血栓和出血风险）,五、口服华法林病人的监测,1、抗凝强度与疗效及安全性的关系,INR3.0，出血事件INR5.0，出血事件,2、抗凝治疗的监测和管理,高质量的抗凝管理 （中心实验室监测和专业人员管理）ACC（抗凝门诊） （医务人员即时监测和专业人员管理）PST/PSM （患者家庭即时测定，病人和专家管理）,3、华法林的出血并发症,在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血并发症，主要与手术、创伤、局部损伤（如溃疡病等）高危因素有关。华法林引起的出血与INR的高低有相关性，若INR在3以下发生了出
10、血并发症，应寻找危险因素。,4、引起出血的主要危险因素,主要危险因素,年龄大于65岁,以前发生过脑卒中或消化道出血,同时存在肝肾功能不全,同时应用抗血小板药物,六、华法林的剂量调整,用药前应详细了解病史（如年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯、尤其是近期有否外伤、手术史、血液病和出血史等）。华法林的应用应严格掌握适应证，多数情况下需停用阿司匹林。在医生未掌握用法之前不要使用，特别是在未有监测条件的地方不要使用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林，这种效果不好，也不是绝对安全。,1、华法林的用法和用量,国外推荐从5mg/d开始，45d内INR可达到2.0，6d后可以达到稳定的抗凝水平
11、。国内华法林的初始剂量推荐为3mg/d，大于75岁的老年人和出血的高危患者应用2mg/d，目标INR依病情而定。不推荐使用初始冲击剂量，因可使蛋白C活性下降，而产生一过性高凝状态，甚至导致血栓并发症。,用药前常规测定INR，用药后第3天必须复查INR，根据INR的数值确定下次服用华法林的剂量，第1周至少查2次INR。达到目标值并稳定后（连续2次在目标范围），每1-2周查1次，1个月后逐渐过渡到每月检查1次INR，但不超过1个月。,如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR的数值和华法林的剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR的数值，每次增减的量为0
12、.5mg/d。我们的观察证明起始剂量2mg/d过小，会增加达标所需要的时间和观察INR的次数。,2、住院患者如何使用华法林？,用药前常规查INR，第3次服药后开始每日监测INR，如果连续2次在治疗范围，改为每周2次监测，1周后如果INR稳定，即可过渡至每月监测1次。开始时每日监测INR的目的是为了及时调整剂量，尽快使INR达治疗水平。,3、门诊患者如何使用华法林？,用药前常规测定INR，第3天必须复查INR复查时如果INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d复查时如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等侍7天后INR测定的结果如果复查时INR与基础水平比较变化不大，可以增1mg/d,4、
13、急性抗栓时华法林如何使用？,临床上如需紧急抗凝治疗时（如发生了肺栓塞、深静脉血栓形成等），不能单独使用华法林，否则达不到紧急抗栓的作用。急性抗栓应首先使用肝素或低分子肝素，并与华法林合用，两者交叉至少4-5d，并且连续2次测定INR在治疗范围后，方可停用肝素类药物。,5、长期口服华法林的患者如需手术如何处理？,如长期口服华法林的患者遇择期或急诊手术，应尽可能在手术时将INR降至1.0-1.5水平。Dearon等发现，停用华法林至INR降至1.5约需4天，恢复用药3天后INR可达20.如果在术前停用华法林4-7天，术后当晚恢复用药，那么在围手术期至少有4天为血栓高风险期。对于非瓣膜疾病房颤，其风
14、险并不是很大。但对于瓣膜置换术后的病人则风险巨大，对瓣膜置换术后的病人，在围手术期可采用低分子肝素抗凝，一直用到手术之前的晚上，术后晚上再恢复使用华法林。,6、华法林的适应证,瓣膜病及瓣膜置换术后预防外周动脉栓塞非瓣膜病性房颤发生脑卒中的一级及二级预防静脉血栓栓塞的二级预防及长期治疗静脉血栓栓塞的一级预防和急性期治疗冠心病的二级预防外周动脉疾病房颤的复律前后,A型选择题,1、现口服的华法林为一种外消旋体，其半衰期为（）A 12-18hB 18-24hC 24-36hD 36-42h,2、华法林主要经过（）进行代谢？,A 肝脏的P450系统B 细胞色素酶的2C9C 细胞色素酶的1A2D 细胞色素
15、酶的3A4,3、在口服华法林时多数情况下需停用,A 羟基保太松B 广谱抗生素C 阿司匹林D 低分子肝素,4、以下哪种可增加华法林的代谢，使其作用减弱？,A 苯妥英钠B 水扬酸C 丙咪嗪D 西米替丁,5、以下哪种能与血浆蛋白结合，置换出华法林，使得血液中华法林的浓度增高，而作用增强？,A 水合氯醛B 水扬酸C 丙咪嗪D 甲硝唑,6、对于服华法林的门诊病人，若第3天测定INR时与基础值改变不大，应进行如下操作,A 剂量不需改变B 减少华法林的剂量C 由原来的剂量再增加0.5mg/dD 华法林的剂量可增加1mg/d,7、华法林抗凝时要求INR在（）之间,A 1-2B 0.8-1.2C 1.5-2.5D 2-3,8、健康个体口服华法林（）分钟后血药浓度可达高峰？,A 30B 60C 90D 120,9、除年龄大于75岁的老年人及出血高危患者，中国人推荐华法林口服的初始剂量为？,A 2mg/d-2.5mg/dB 3mg/dC 4mg/dD 5mg/d,10、华法林的抗凝机制在于抑制（）还原过程,A 维生素AB 维生素BC 维生素CD 维生素K,Thank yoy,
