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1、第七章 胺类药物的分析,胺类药物,脂肪胺类：丙胺类,芳胺类：对氨基苯甲酸酯类、酰胺类,芳烃类：苯乙胺类,磺酰胺类：,本 章 主 要 内 容,第一节 芳胺类药物的的分析,第二节 苯乙胺类药物的分析,第三节 丙胺类药物的分析,基本要求,练习与思考,基 本 要 求,一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和 含量测定的基本原理与方法。盐酸普 鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素等 二、熟悉丙胺类药物鉴别和含量测定的基本 原理与方法。,第一节 芳胺类药物的分析,芳胺类药物分为两类,芳伯氨基未被取代,芳伯氨基被酰化酰胺类,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质,（一）基本结构与典型药物,对氨基苯甲酸酯母体
2、,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,第一节 芳胺类药物的分析,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,第一节 芳胺类药物的分析,(CH3),1.芳伯氨基特性：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱； 易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。,（二）主要理化性质,水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸（BABA）外， 上述均为对氨基苯甲酸（PABA）。,弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 有弱碱性非水碱量法滴定。,4. 其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。,第一节
3、 芳胺类药物的分析,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质,第一节 芳胺类药物的分析,（一）基本结构与典型药物,酰化,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,醋氨苯砜,（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物,盐酸布比卡因,盐酸利多卡因,（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物,（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物,盐酸罗哌卡因,盐酸妥卡尼,1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应,可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。注意空间位阻的影响。 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味
4、。,（二）主要化学性质,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质,3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应， 可相互区别。4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与Cu2+,Co2+生成 有色配位化合物沉淀。,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质,三、鉴别试验,（一）重氮化-偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。,Ar-NH2,HCl,NaNO2,重氮盐,OH-,-萘酚,橙黄猩红色,第一节
5、芳胺类药物的分析,生成偶氮染料,直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、 对氨基水杨酸钠 等,间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯,（一）重氮化-偶合反应,但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻效应，很难发生重氮化-偶合反应。,1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因 ChP（2010）鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,（一）重氮化-偶合反应,2. 对乙酰氨基酚 ChP（2010）鉴别 （2）取本
6、品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。,（一）重氮化-偶合反应,对氨基酚,对乙酰氨基酚,、,D,HCl,H2O,（一）重氮化-偶合反应,丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N亚硝基化合物的乳白色沉淀。,特例：,盐酸丁卡因：,1. 盐酸普鲁卡因的鉴别,(二) 水解产物反应,（白色沉淀）,具体的化学反应：,2. 苯佐卡因的鉴别,苯佐卡因 + NaOH,乙醇,乙醇 + I2 + NaOH,CHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）,(二) 水解产物反应,（三
7、）与三氯化铁反应,对乙酰氨基酚 + FeCl3,蓝紫色化合物,三、鉴 别 试 验,3+,1. 与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征） 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色； 与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。,（四）与重金属离子反应,三、鉴 别 试 验,具体反应如下：,2. 羟肟酸铁盐反应 基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。,（四）与金属离子反应,芳酰胺,羟肟酸,3. 与汞离子反应,盐酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2,黄色,对氨基苯甲酸酯 H2NO3 + Hg(NO3)2,红色或橙黄色,（四）与金属离子反应,(五) 制备衍生物测熔点,1. 三硝基苯酚衍生物
8、的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因,黄色沉淀,黄色沉淀,2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因,(五) 制备衍生物测熔点,白色结晶,强酸制弱酸,(六) 紫外特征吸收光谱法,1. 在max 处测定供试液的吸光度。 例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于max =263nm 和max =271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.530.58与0.430.48,2. 在规定的浓度测定max 例如：醋氨苯砜5g/ml; 在max =256nm; 284nm 处有最大吸收。,(七)红外吸收光谱法,盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 盐酸普鲁卡因胺等鉴别本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。,(一
9、)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,为什么要检查？,怎样检查？,TLC和HPLC法。,四、杂质检查,杂质来源： 水解产生、脱羧、氧化,四、杂质检查,（二）对乙酰氨基酚中特殊杂质检查,对硝基氯苯,对硝基酚,水解,对氨基酚,还原,对乙酰氨基酚,乙酰化,对乙酰氨基酚的合成路线,（二）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色氧化产物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。,四、杂质检查,检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色； 如显混浊，与1号浊度标 准液比较，不得更浓； 如显
10、色，与棕红色2号或橙红色2号 标准液比较， 不得更深。,2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品， 采用TLC 法 中的杂质对照品法。,3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。,四、杂质检查,五、含量测定,Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。,Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测
11、定。,（一）亚硝酸钠滴定法,还原,1. 原理：,五、含量测定,（一）亚硝酸钠滴定法,测定主要条件：,(1) 加KBr增加反应速度,重氮化的反应历程为：,（一）亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,重氮化的反应历程为：,控速步骤, KHBr 比KHCl大300倍,生成NOBr量大得多加快反应速度,重氮化的反应历程为：,(2) 加过量HCl加速反应： 重氮化速度加快； 重氮盐在酸性介质中稳定； 防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。,（一）亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,(3) 室温
12、条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍,但太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O,Ar-OH + N2 + HCl,(4) 滴定管尖端插入液面下滴定,（一）亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,3. 指示终点的方法(实验装置见书P171) (1) 永停滴定法 溶液 检流计 终点前： 无过量 无电流 HNO2 终点时：有过量 有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置） (2) 外指示剂法 用KI-淀粉指示剂 指示终点的原理： 2NaO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2O,VV,五、含量测定,（3）内指示剂法 中性红 不可逆指示
13、剂,(二）非水溶液滴定法,基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。,2BHCl + Hg(Ac)2,2BHAc + HgCl2,BHAc + HClO4,BHClO4 + HAc,五、含量测定,盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：,(三）酸碱滴定法,五、含量测定,盐酸丁卡因和盐酸布比卡是强酸弱碱盐，因此采用NaOH滴定液滴定，NaOH与盐酸成盐，将有机碱置换出来。即NaOH滴定的是与有机碱成盐的盐酸部分。,1. 对乙酰基酚原
14、料的含量测定 在0.4%NaOH介质中；257nm D%E1%1cm样 E1%1cm标100 ；E1%1cm715 含量应为98.0%102.0% 2. 对乙酰基酚片溶出度测定 （测定条件同上） 1片稀HCl 24ml + H2O 1000ml 精密量 取5ml + 0.4%NaOH10ml + H2O 100ml 257nm测定A。 W110005100100C （g/100ml) W(g) = 200 C; C = A/715 溶出度W标示量10080为合格,（四）分光光度法,五、含量测定,此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中 常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时
15、测定两 者的含量，该法简单准确。 色谱条件：色谱柱为BondapakC18 300mm4mm 流动相为甲醇1HAc(40:60); UV检测器250nm.,（四）HPLC法,五、含量测定,1下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（ ）A. 乙酰水杨酸B. 对氨基水杨酸钠C. 对乙酰氨基酚D. 普鲁卡因E. 苯佐卡因,相关练习题,2. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（ ）A. 添加BrB. 生成NO+Br ，加快反应速度C生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反应进行,相关练习题,3中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（ ）A. 电位法 B. 永停法C. 外指示剂法 D. 内指
16、示剂法E. 自身指示剂法,相关练习题,4亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（ ）A. 自身指示剂法B. 内指示剂法C. 永停法D. 外指示剂法E. 电位法,相关练习题,5. ChP（2010）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（ ）A. 自身指示终点法B. 电位法指示终点C. 永停滴定法D. 氧化还原指示剂法E. 酸碱指示剂法,相关练习题,6. 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸（）A. 盐酸普鲁卡因B. 盐酸普鲁卡因胺C. 注射用盐酸普鲁卡因D. 盐酸普鲁卡因胺片E. 盐酸普鲁卡因注射液,相关练习题,7. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（
17、）A. 强酸B. 加入适量溴化钾C. 室温（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示终点,相关练习题,第二节 苯乙胺类药物的分析,一、苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物,*,R1为苯环类取代基,.HX,常见的苯乙胺类药物,第二节 苯乙胺类药物的分析,常见的苯乙胺类药物,常见的苯乙胺类药物,常见的苯乙胺类药物,常见的苯乙胺类药物,盐酸克仑特罗,常见的苯乙胺类药物,硫酸沙丁胺醇,（二）主要化学性质,1.弱碱性 本类药物结构中有烃氨基侧链，为仲 胺氮显弱碱性。 2.酚羟基特性 本类药物结构中有酚羟基，可与 FeCl3反应;可与重金属配位呈色；易发生氧 化反应
18、变色。 3.光学活性 多数药物结构中有手性碳原子，具有 旋光性。,一、苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质,4.溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂， 其盐可溶于水。,二、鉴别试验,(一) 与三氯化铁反应,Ar-OHFeCl3,络合显色 碱液,紫色/紫红色,(二）甲醛硫酸反应 书上表6-2 在此试剂中形成醌式结构而显色。 药 物 三氯化铁 甲醛硫酸 肾上腺素 0.1mol/LHCl显绿色,甲氨试液显红紫红 红色 重酒石酸去甲肾上腺素 绿色,加NaCO3试液显紫色红色 淡红色 盐酸去氧肾上腺素 紫色 玫瑰红橙红棕红 盐酸异丙肾上腺素 深绿色,加5NaCO3试液显蓝紫色红色 棕色暗紫色,(三）氧
19、化反应,本类药物具有Ar-OH，易被氧化剂I2, H2O2, K3Fe(CN)6氧化而显色，例如：肾上腺素在中性或酸性条件下，被I2, H2O2 氧化后，生成肾上腺素红； 盐酸异丙肾上腺素在酸性条件下，被I2氧 化，生成异丙肾上腺素红。,二、鉴别试验,(四）紫外特征吸收与红外吸收光谱,例如： 盐酸异丙肾上腺素 0.05mg/ml max = 280nm A =0.50,这一类药物均可采用红外吸收光谱进行鉴别,二、鉴别试验,(一) 酮体检查 本类药物在生产过程中多采用酮体氢化还原制得，若氢化不完全，易引入酮体杂质。 采用UV法检查： 利用酮体在310nm有最大吸收，而药物本身无吸收。 例如：肾上
20、腺素本项检查： 配2.0mg/ml =310nm A0.05 盐酸去氧肾上腺素： 配2.0mg/ml =310nm A0. 20 盐酸异丙肾上腺素： 配2.0mg/ml =310nm A0.15,三、杂质检查,(二) 有关物质的检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸苯乙双胍、盐酸氨溴索等药物，采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。,三、杂质检查,(一) 非水溶液滴定法 （具体见书表6-5，P109） 本类药物的原料药多采用此法。 1. 重酒石酸去甲肾上腺素的测定 相当于B的有机酸盐可直接滴定。 2.盐酸克仑特罗的测定 相当于B的HX酸盐不能直接滴定，需加Hg(Ac)2处理后滴定。 3.硫
21、酸沙丁醇的测定 相当于B的H2SO4盐可直接滴定, 也可处理后滴定。,四、含量测定,(二) 溴量法 本类药物重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素原料药及其注射液用此法。,基本原理：,四、含量测定,3,(三) 提取酸碱滴定法,硫酸苯丙胺的含量测定：,BH2SO4 + NaOH + NaCl,乙醚,提取B,+ H2SO4,蒸去乙醚,终点,NaOH标准液 滴定,四、含量测定,(四) 比色法 利用药物分子结构中的Ar-OH与Fe3络合显色，进行比色测定； 也可利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶合显色，进行比色。,四、含量测定,例如：盐酸克伦特罗栓的含量测定,上述偶合剂可与HNO2显色，干扰比色测定，
22、可先加氨基磺酸铵分解过量的HNO2。,具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,四、含量测定,(五) 紫外分光光度法,肾上腺素测定：,ex410nm、em520nm处测定荧光强度，对照法定量。,肾上腺素 +I2,肾上腺红,一定条件下,N-甲基-3,5,6-三羟基吲哚,四、含量测定,(六) HPLC法 例一、重酒石酸去甲肾上腺素注射液的测定 离子对反相高效液相色谱法，内标法定量。调节溶 液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠 例二、血浆中儿茶酚胺类（肾上腺素类）药物的测定 采用离子对反相高效液相色谱法，电化学检测器 （EChD）法；用标准曲线法进行定量测定。,四、含量测定,第三节 丙胺类药物的分析
23、,一、药物结构与主要理化学性质,3,2,1,.,（一）基本结构与典型药物,作用于肾素-血管紧张素系统，转化酶抑制剂,典型药物,（一）基本结构与典型药物,盐酸贝那普利,马来酸依那普利,（一）基本结构与典型药物,雷米普利,（一）基本结构与典型药物,西拉普利,（一）基本结构与典型药物,赖诺普利,（一）基本结构与典型药物,盐酸喹那普利,（一）基本结构与典型药物,马来酸氯苯那敏,（二）主要理化性质,酸碱性 本类药物中含有一个或者两个羧基，显中等酸性， 可用于水溶液体系或醇-水溶液体系的酸碱滴定法 测定含量。另外由于分子中含有烃氨基侧链，为叔 胺氮，故显一定的弱碱性，能用非水滴定测含量。,2. 光学活性
24、本类药物分子结构中具有手性碳原子，具有旋光性。,3. 水解特性 本类药物大多数是前体药物，能被酶水解生成活性 代谢产物。,其他的理化性质：熔点、溶解性、紫外吸收等等。,二、鉴别试验,（一）物理与化学鉴别反应,1. 高锰酸钾反应 （即顺丁烯二酸的还原反应）：可使高锰酸钾 还原，红色消失,2. 枸橼酸-醋酐试验：叔胺特有反应，显红紫色。,二、鉴别试验,（二）旋光法,本类典型的药物都是单一旋光物质，故国内外药典通常采用测定药物的比旋度的方法来鉴别。,（三）光谱法与色谱法鉴别,基于本类典型的药物中的分子结构特点（苯基、吡啶环等），国内外药典均选择其特征的紫外吸收光谱、红外吸收光谱与高效液相色谱法进行药
25、物的鉴别。,三、特殊杂质检查,（一）马来酸依那普利中有关物质的检查,马来酸依那普利,依那普利拉,依那普利双酮,HPLC法检查,单个杂质成分含量,杂质总成分含量,0.3%,2%,水解,三、含量测定,（一）非水溶液滴定法,利用叔胺氮的弱碱性,在非水溶液体系中用高氯酸直接滴定,Ch.P(2010)收载的马来酸氯苯那敏采用水溶液体系直接滴定法。,（二）紫外-可见分光光度法,Ch.P(2005)收载的马来酸氯苯那敏片采用此法测定含量。,练习与思考,A型题,1盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚2对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛
26、 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚3肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.酮体 E. 苯甲酸,B型题,A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 盐酸利多卡因 2. 肾上腺素 3. 盐酸普鲁卡因 4对乙酰氨基酚,A,B,E,D,练习与思考,X型题,1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有A。盐酸普鲁卡因 B. 盐酸去氧肾上腺素 C. 对乙酰氨基酚 D. 盐酸利多卡因 E. 盐酸丁卡因 2. 直接和水解后能发生重氮化-偶合反应的药物有A。盐酸丁卡因 B. 盐酸普鲁卡因 C. 对乙酰氨基酚 D. 对氨基酚 E. 盐酸肾上腺素,练习与思考,练习题,根据胺类药物的结构，可把该类药物分成几大类？各类药物的结构特征是什么？用亚硝酸钠法测定芳胺类药物时，为什么要加溴化钾？解析其作用原理.3. 如何用化学方法区别普鲁卡因、丁卡因？ 对乙酰氨基酚、肾上腺素？4. 盐酸丁卡因和盐酸利多卡因的含量测定为什么不用亚硝酸 钠法?5. 解释盐酸普鲁卡因水解产物反应鉴别原理。,
