临床肿瘤学概论ppt课件.ppt

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1、第 二 临 床学院 肿瘤内科,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical UniversityThe Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University,王科明,Email:,临床肿瘤学概论,临床肿瘤学讲课内容,肿瘤学概论及药物临床试验肺癌基础与临床、治疗新进展肿瘤放射治疗抗肿瘤药物分类、不良反应肝癌基础与临床、分子靶向治疗大肠癌基础与临床、基因指导下个体化治疗乳腺癌综合治疗及最新进展肿瘤急症及恶性浆膜腔积液胃癌基础与临床卵巢癌治疗规范及进展,通过研究、教育、服务以达到

2、预防肿瘤的发生、挽救生命、减少肿瘤发病率的学科。研究：人类肿瘤的病因、发病、肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤与宿主的关系肿瘤：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。,定义,治疗,临床肿瘤学的主要内容,诊断,研究与发展,基础,预防,一级：病因学预防,二级：筛查及体检，三早,提高生存率及生活质量、促进康复的临床措施,基础肿瘤的流行病学与预防,基础肿瘤的流行病学与预防,姑息治疗 为延长晚期癌症病人的生存期和提高生活质量而采用的临床措施。包括对疼痛、情绪（心理）、饮食、营养、睡眠的医疗及护理。,基础肿瘤的病因学,环境因素： 理化

3、因素、生物因素（HPV)、药物、不良生活方式与习惯。遗传因素：,基础肿瘤的发病机制,抑癌基因,(原)癌基因,Treatment,环境、遗传因素,基础肿瘤的发病机制,癌基因：具有潜在的转化细胞能力的基。原癌基因：癌基因的非激活形式。其编码的蛋白质是人体正常所需。抑癌基因：其产物能抑制细胞生长的基。凋亡条节基因和DNA修复调节基因病毒、激素、免疫,基础肿瘤的发病机制,端粒：染色体3末端的一段富含G的DNA的重复序列。功能：保护染色体末端；防止染色体复制时末端丢失。端粒酶：由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，识别并结合于端粒末端，以自身为模板，逆转绿录合成端粒。 细胞永生化。肿瘤微环境 miR

4、NA,基础肿瘤的发病机制,肿瘤的侵袭、转移和耐药多因素 多阶段,诊断,肿瘤病理学临床诊断影像学诊断分子诊断,诊断分期,分期： 根据原发肿瘤及播散程度来描述肿瘤的严重程度及受累范围。 基本评估要素：部位、大小及数量、淋巴结、转移。 tumor node metastasis TNM分期,诊断疗效评价,Response evaluation criteria in solid tumous RECIST标准完全缓解 CR部分缓解 PR疾病进展 PD疾病稳定 SD,有效,治疗方法,手术放射治疗化学治疗介入治疗生物治疗（免疫）肿瘤热疗基因治疗靶向治疗中医药治疗 营养支持治疗 心理治疗,治疗综合治疗,定

5、义： 根据病人的身心状况及肿瘤的分期和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最合适的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。,治疗循证医学,Evidence-based medcine谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，同时结合临床医师的个人专业技能和多年的临床经验，考虑病人的经济承受能力和意愿，做出治疗决策。 核心是:客观的临床科学研究数据,研究与发展,研究目的：研究肿瘤发生、发展的规律，研发抗肿瘤药物及发明肿瘤治疗新 物理方法肿瘤研究的思路：科学性、创新性、可行性5个原则：随机、对照、重复、均衡、客观,

6、研究方向,肿瘤干细胞端粒酶肿瘤免疫肿瘤血管肿瘤耐药细胞凋亡肿瘤转移非编码RNA (miRNA LncRNA) 四联体,细胞凋亡途径,死亡受体途径,内质网途径,死亡配体(TNF、FasL等)与受体结合TNFR、TNFR2、Fas等),死亡域吸引衔接蛋白(如FADD、TRADD) 募集Caspase 8、10的前体,Cyto C、Smac/Diablo等,线粒体途径,凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1结合 募集pro-Caspase 9,激活Caspase3、6、7等下游的效应Caspase，诱导细胞凋亡,应激而调节细胞的死亡与线粒体途径相似,与Bcl-2/Bax、Caspases关系密切,下降,思考

7、题,临床肿瘤学的定义癌基因，原癌基因，抑癌基因肿瘤的分期及疗效评价肿瘤综合治疗方法的概念肿瘤研究的主要方向或内容,肿瘤科简介,成立于93年，是南京医科大学“十一五”重点学科、省级重点临床专科（建设单位）、江苏省 “科教兴卫工程”创新团队，获得了国家药物临床试验专业资格。 06年以来发表SCI收录论文11篇、获得国家自然科学基金项目1项、省级项目2项、市厅级课题11项等，全科科研经费共计117.5万。参与编写教材3部、副主编专著1部。床位45张，医护人员29名，其中主任医师2名，副主任医师、副教授4名，主治医师3名；硕士生导师2名；博士4名、在读博士2名、硕士8名。承担本校本科生、留学生、硕士生

8、的教学工作，已招收和培养硕士生8名。,药物临床试验质量管理规范与肿瘤药物临床试验,药品注册新药研究与审评的一般程序,立项 临床前研究 省级审评 国家审评 临床研究 省级审评 国家审评 新药证书或批准文号,GCP,药物临床试验质量管理规范2003年9月1日实施（Good Clinical Practice, GCP),GCP的目的,第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，参照国际公认原则，制定本规范。 GCP核心：伦理，科学,GCP-药物临床试验的基本必要前提,临床前研究：证明效益大于风险政府批

9、准：SFDA临床批件：批件号：2007L00394（不要与药品批号相混淆）申办方：具有生产该药物的GMP条件研究机构：机构和专业满足要求并经过国家认证,GCP受试者的权益,原则：所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。主要措施：伦理委员会和知情同意,GCP伦理委员会,伦理委员会 Independent Ethics Committee，IEC 或者Institutional Review Board，IRB）独立组织（是医疗机构的，也可以是医疗机构只外的）向SFDA备案。,GCP伦理委员会,组成：从整体上要具备专业能力和

10、经验，能够从科学性、医学角度和伦理方面去审查试验方案；医学专业人员、非医务专家、不同性别、法律专家、外单位人员，至少5人 工作任务：审查试验方案（包括知情同意书）以及试验过程中的任何修改，关注试验过程中的安全性（接受SAE的报告）,GCP伦理委员会,审查内容： 研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当受试者因参加临床试验而受到损

11、害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施对试验方案提出的修正意见是否可接受定期审查临床试验进行中受试者的风险程度,GCP伦理委员会,审查方式：会议表决方式：投票（参与者回避，不参与投票）表决结果：同意；作必要的修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。结果形式：书面的伦理批件（并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名）,GCP伦理委员会,工作程序：建立相关的工作制度和标准操作规程开会时间（需要时开？定期开？）会议资料（哪些资料？何时送达？）投票方式？同意和不同意票数相等时咋办？开会时法律人员不能来咋办？外单位委员没来咋办？,GCP伦理委员会,须向伦理委员提交的资料：临床试验批件临床试验方

12、案或方案的修改受试者知情同意书或知情同意书的修改病例报告表试验药物的药检报告临床研究者手册其他（如招募受试者的广告、向受试者提供的其他书面材料等）,GCP伦理委员会,其他问题：我国现行的GCP对伦理委员会的要求远远不够，如对委员的资质要求运行认证伦理审查费用对试验的动态监督（不是一审了事）对伦理会议记录的要求对受试者招募广告的审查我国制定了伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则还没正式实施,GCP知情同意,知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明知情同意书：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受

13、试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明,GCP知情同意,自愿的，可随时退出试验保护受试者的隐私试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿,GCP知情同意,其他事项 ：研究的相关单位：如申办方、研究方 一式两份研究者电话号码什么时

14、候进行知情同意什么是受试者的受益怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法,GCP知情同意,其他要求：知情同意书修改了，报伦理审批，是否应告知正在参与试验的受试者儿童怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意紧急情况怎样知情同意非强迫非引诱语言非技术，一般受试者可以明白,GCP知情同意,知情同意应考虑的法律要素 ：受试者自愿参加受试者信息保密对研究造成伤害的治疗及赔偿,GCP试验方案,试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施,GCP试验方案,制定试验方案的原则：科学性伦理性可操作性高效性,GCP试验方案,试验方案的内容:23项（一）试验题目； 体现药物体现

15、适应症体现试验基本设计体现试验分期体现试验目的,（二）试验目的，试验背景目的：探索性试验，确证性试验安全性（通用性比较强）有效性（不同药物要求不一样）药代动力学特征人体耐受性试验剂量探索,GCP试验方案,GCP试验方案,（二）试验目的，试验背景 试验背景：已有与人体试验相关的临床前和临床研究资料，包括临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能,GCP试验方案,（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址,GCP试验方案,（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平平行，交叉，析因设计，成组序贯设计

16、对照：阳性对照安慰剂对照空白对照剂量对照）随机（中心随机，中心分层随机）开放，单盲，双盲,GCP-试验方案,（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法标准：有出处，考虑可操作性筛选受试者的步骤：先简单后复杂各中心受试者分配的方法：与试验设计有关,GCP-试验方案,（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数同时满足两个要求取高值：法规要求，统计学要求 影响因素：设计的类型主要指标的性质（测量指标或分类指标）临床上认为有意义的差值检验统计量检验假设类和类错误的概率,GCP-试验方案,（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有

17、关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等,GCP-试验方案,（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密封：指容器密封以防止风化、吸潮、挥发及异物进入熔封或严封：指将容器密封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：指不超过20冷处：指210常温：指1030相对湿度：4575,GCP-试验方案,（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（

18、十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；,GCP-试验方案,（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择（十七）数据管理和数据可溯源性的规定（十八）临床试验的质量控制与质量保证（十九）试验相关的伦理学,GCP-试验方案,（二十）临床试验预期的进度和完成日期（二十一）试验结束后的随访和医疗措施（二十二）各方承担的职责及其他有关规定（二十三）参考文献,GCP-研究者的

19、职责,主要研究者（PI）的条件：专业技术职称和行医资格试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备,GCP-研究者的职责,研究人员职责： 与申办方、统计方一起制定试验方案熟悉方案 熟悉试验药物及相关背景资料 执行方案：知情同意，筛选受试者，治疗、随访受试者，真实、准确、完整、及时、合法记录数据 保护受试者的合法权益，出现不良事件及时记录、处理、报告（SAE）接受合理的监查、稽查、视察、核查保管各种资料,GCP-申办者的职责,申办者的职责 ：向研

20、究者提供研究者手册（包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据）及各种相关的资料，并及时更新与研究方、统计方一起制定试验方案提供试验经费提供符合试验方案的药物（包括试验药和对照药）、试验材料,GCP-申办者的职责,申办者的职责 ：任命合格的监查员对临床试验质量进行监查组织稽查申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。,GCP-监查员的职责,监查员：申办者任命并对申办者负责的具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必

21、要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据,GCP-监查员的职责,监查的目的：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规,GCP-监查员的职责,监查员的职责： 在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件（人、设备、设施、病源、病种）所有受试者的知情同意书，试验的进展状况，确认入选的受试者合格确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致 确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录

22、在案,GCP-监查员的职责,监查员的职责：核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正,GCP-记录,没有记录就没有发生原始病历（门诊病历）：原始文件，数据来源，完整保存病历报告表（CRF表）：便于数据规范填写，便于统计，便于申办方保存（药物上市后5年），为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名受试者的代码确认表（研究者确认）,GCP-记录,临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上检

23、验报告上有受试者姓名日记卡真实、准确、完整、及时、合法记录数据没有逻辑错误异常数据的核实数据的修改,GCP-试验药物管理,不能销售适当包装与标签：仅用于临床试验记录：运输、接收、分发、回收、销毁数量：接收、使用、回收、销毁均有数量记录药物保管：专人管理，合适的设施和条件，保管环境的记录（温度、湿度）药物发放：遵循随机原则剩余药物的处理：退回申办者或在申办方的参与下监督销毁，作好记录,GCP-临床试验的质量保证,资格（机构、人员）制度（人员职责、工作要求）规范（技术性要求）SOP（工作程序，操作程序），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。急救预案质控（专业质控，

24、医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察） 环节质控,GCP-多中心临床试验的组织管理,共同讨论认定方案启动会议，中期会议同期进行临床试验各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求以相同程序管理试验用药品,GCP-多中心临床试验的组织管理,用同一试验方案培训统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验,临床试验基本知识试验设计,伦理原则科学原则对照随机重复（样品量）均衡（各组别的非试验因素条件均衡一致）,临床试验基本知识试验设计,探索性试验确证性试验,临床

25、试验基本知识试验设计,对照的类型：空白对照安慰剂对照阳性药物剂量对照,临床试验基本知识试验设计,安慰剂对照：目的：克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚 要求：双盲,临床试验基本知识试验设计,安慰剂对照的优点：能可靠地证明受试药物的疗效可检测受试药的“绝对”有效性和安全性具有较高的效率，只需要较小的样本量能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚,临床试验基本知识试验设计,安慰剂对照的缺点：伦理学方面 可能中途退出试验，影响试验质量 研究人群无代表性，试验结果的通用性就会出现问题,临床试验基本知识试验设计,安慰剂对照的适应范围：安慰剂对照不用于急性、重

26、症或有较严重器质性病变的患者，常用于轻症或功能性疾病的患者 一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时 加强伦理性，可以对每个受试者都给予一种标准药物治疗 期耐受性试验,临床试验基本知识试验设计,阳性药对照比较的类型优效性检验等效性检验非劣效性检验,临床试验基本知识试验设计,阳性药物对照的优点：符合伦理性，能减少由于缺乏药物作用而退出的受试者 当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效和安全性,临床试验基本知识试验设计,阳性药物对照的缺点：需要较大的样本量，才能检出两药之间的差别不能检测受试药的“绝对”有效性和安全性,

27、临床试验基本知识试验设计,阳性药物的选择（同类可比，公认有效）国家正式批准上市应用广泛、安全性及疗效确切 首先选择作用机制相同的产品其次选择作用机制类似的品种最后选择治疗相同适应症的品种,临床试验基本知识试验设计,控制偏倚的手段：随机化，盲法,临床试验基本知识试验设计,设计类型：对照类型平行交叉析因序贯双盲单盲开放随机化方法（中心随机，分层随机，区组随机）单中心多中心,临床试验基本知识试验技术,设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序，单盲，双盲药物编盲盲底的保存双盲的实现模拟剂的要求双模拟技术胶囊技术：为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、安慰剂）分别装入外观相同

28、的胶囊。但应首先证明药物在装入胶囊后与原剂型药物生物等效。,双盲双模拟技术,28,活性药片,安慰剂片,安慰剂胶囊,活性胶囊,临床试验基本知识试验技术,紧急揭盲信封，紧急揭盲,临床试验基本知识数据管理,数据录入盲态审核（Blind Review）：在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定数据锁定两次揭盲,临床试验基本知识数据分析,意向性治疗原则（Intention To Treat Principle）：是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗）而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。是可以对结果做出评定的最好原则。全分析

29、集：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。符合方案集：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集，是全分析集的一个子集安全性数据集：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。,临床试验基本知识,研究对象：入选标准年龄、性别诊断分型、严重程度知情同意,临床试验基本知识,研究对象：排除标准疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参

30、加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况,临床试验基本知识,研究者：受试者退出试验的标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出,临床试验基本知识,剔除 ： 误诊病例 误纳病例（符合排除标准）符合入选标准合格病例入选后未用本试验药的病例无治后记录试验期间受试者使用了本方案关于伴随用药项下规定避免使用的影响受试药疗效的药物,临床试验基本知识,脱落： 未完成临床试验疗程的病例应视为脱落，包括病人自行退出（如不愿意继续用药等）及医师令其退出，纳入FAS集。有一次用药记录的，均

31、应纳入SS集，参加安全性分析,临床试验基本知识,清洗期基线基线数据的获得疗程的计算随访时间窗,临床试验基本知识,观察指标：主要指标与次要指标复合指标全局评价指标替代指标测量指标转化为分类指标结转,临床试验基本知识,不良事件（Adverse Event），病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系严重不良事件（Serious Adverse Event），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件,临床试验基本知识,临床试验基本知识,SAE的记录与报告,临床试验基本知识,重要不良事件：指的是除严重不良事

32、件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。实验室检查异常值的处理有临床意义的异常实验室检查的随访,常提的问题：,什么是GCP，中英文我国现行GCP是哪年制定的GCP的目的是什么GCP的核心思想是什么GCP的宗旨是什么制定GCP的依据是什么什么是研究者手册、SOP、监查、稽查、视察、设盲、CRO等GCP上的有关术语研究者手册包括哪些内容保护受试者权益的基本措施是什么应当保护受试者哪些权益？,常提的问题：,受试者参加临床试验可能的受益是什么?试验方案包括哪些内容申办方有何职责研究方有何职责什么是不良事件、不良反应，他们之间的关系

33、，如何判断什么是严重不良事件，严重不良事件怎样报告什么是重要不良事件什么是药品注册，化学药品注册分几类什么是新药临床试验分几期，各期的目的和要求,常提的问题：,各期临床试验病例数的最低要求临床试验备案有何要求试验方案由谁制定，怎样确定伦理委员会审查临床试验方案的要点是什么伦理委员会的组成有何要求伦理委员会的工作程序是什么应向伦理委员会提交哪些资料试验药物由谁检验药检报告有何要求安慰剂需要药检报告吗,常提的问题：,药物临床试验在医院如何运行，在科室如何运行各项程序的时间先后试验药物如何管理怎样保证临床试验的随机签署知情书后数天才来参与试验，其药物如何确定如何签署知情同意书，知情同意书几份各级人员

34、的工作职责（专业负责人，研究医师，研究护士，质控员等）PI有何职责，应在哪些文件上签字）CRF几份，应交给谁填写原始CRF表有何要求,常提的问题：,谁有资格填写CRF表如何保证药物临床试验的质量监查员哪些工作是合法的，如何接待监查员的监查本专业可能有哪些药物做临床试验，方案设计的要点是什么知情同意书必须包括哪些内容临床试验的设计类型有哪些对照类型有哪些安慰剂对照有何要求怎样选阳性对照药（同类可比，公认有效）双盲试验如何实现，分几步揭盲，在什么时候揭盲,常提的问题：,什么叫紧急揭盲，什么情况下紧急揭盲哪些资料要保存，哪个部门保存，保存多长时间什么是剔除、什么是脱落，如哪个分析期依从性 ,我院药物

35、临床试验的运行要求,临床试验的申请表试验合同盖章前质量控制表 质控表.doc工作SOP.doc,定义：临床研究是指任何在人体（病人）进行药物的系统性研究，以证实或揭示药物的作用、药物不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效及安全性。,新药临床试验的基本概念,新药注册分类,化学药品注册分类为:1-6类 （其中15类为新药，1和3类分别含6、4小类别）中药、天然药物注册分类为:1-9类生物制品注册分类为:1-15类的新生物制品,药品注册化学药品的注册分类,1.未在国内外上市销售的药品 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.

36、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂,药品注册病例数,注册分类1和2的，应当进行临床试验临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；临床试验的最低病例数（试验组）要求： I期为20至30例，II期为100例，III期为300 例，IV期为2000例避孕药 ： II期为100对6个月经周期随机对照 III期为1000例12个月经周期开放试验,新药临床试验的分期,分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更

37、大、目的性更强的后续研究。临床药物研发常被分为4个周期，即、期临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。新药临床试验期临床试验(phase clinical trial)期临床试验(phase clinical trial)期临床试验(phase clinical trial)期临床试验(phase clinical trial)人体生物等效性试验,新药临床试验的主要目的,I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。期临床试验 治疗作用初步评价阶段探索试验药物是否安全有效；初步确定试验药物的目标适应症；找出试验药物的有效剂量

38、范围和最佳治疗方案。,新药临床试验的主要目的,期治疗作用和安全性的确证阶段；进一步确定药物对目标适应症；最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,新药、期临床试验特点,期临床试验以剂量递增探索药物对目标适应症的的量效关系；治疗方案可能不确定；研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。期临床试验适应症相对固定，治疗方案相对确定；需要更广泛的足够的病例，扩大病种或适应症时，每种例数不少于60例；对于预计长期服用的药物，长期暴露试验在期进行。,新药临床试

39、验方案设计的要点,临床试验方案设计的科学性和可靠性(1) 实行随机分组(2) 合理设置对照(3) 重视盲法设计,(1)实行随机分组a,Randomization（随机分组）随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。,(1)实行随机分组b,随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机,(2)合理设置对照a,对照的目的与意义 目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。,(2)合理设置对照b,

40、对照组的类型 安慰剂对照 空白对照 剂量对照 阳性药物对照 可以是一个对照组或多个对照组,(2)合理设置对照c,对照方式平行对照（parallel design)交叉对照（crossover design),(3)重视盲法设计a,盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。,(3)重视盲法设计b,盲法类型单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Te

41、chnique,(3)重视盲法设计c,盲法实施过程盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定,新药临床试验方案设计的要点(3),统计设计的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范、适用的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。,新药临床试验方案设计的要点(3),统计设计的基本内容试验设计的类型优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查,新药临床试验方案设计的要点(4),伦理设计原则风险与受

42、益的分析知情告知伦理审查的约定,新药临床试验方案设计的要点(5),临床试验的质量控制和管理(1) 试验质量控制与保证(2) 试验药物的管理(3) 临床试验的监查,新药临床试验实施中应注意的问题(1),新药临床试验实施流程临床试验方案的设计组织和实施记录与监查统计分析、总结和报告,新药临床试验实施中应注意的问题(2),实施流程中的注意事项临床试验前的充分准备重视临床试验启动会的召开临床试验监查的重要性临床试验中期会的意义临床试验的归纳总结的要求,新药临床试验实施中应注意的问题(3),试验记录与数据的采集临床试验源文件与病例报告表的定义源文件与源数据采集记录的规定病历报告表记录的规定,结语,新药临床试验是新药研制的最后一个重要的环节，它耗费大量的人力、财力、物力并涉及到病人，人命关天，不可有丝毫忽视。新药临床试验的规范化是临床研究结果的科学性和可靠性的根本保证。 而临床试验中诸多不可控因素和差异性致使新药临床试验研究的科学、规范一直成为大家共同努力的目标。,思考题,什么是GCP，中英文,GCP的核心思想是什么?临床试验分几期，各期的目的和要求应当保护受试者哪些权益？知情同意书必须包括哪些内容临床试验的设计类型有哪些,谢谢聆听!,