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1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子,中南大学免疫学教研室,等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表现型:AB,A,B,O纯合子:OO杂合子:AO,BO,AB,AO,BO,AB,AO,ABO血型系统,BO,OO,MHC的发现,小鼠第17号染色体的H2基因在组织不相容引起的抑制排斥中起主要作用，且其结构为基因复合体，故称为主要组织相容性复合体。,基本概念,组织相容性（histocompatibility）：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。移植排斥反应移植抗原主要组织相容性抗原 MHC（主要组织相容性复合体）组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体特异性
2、的组织抗原。,MHC 的 概 念,主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC)是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用.,各种脊椎动物都拥有结构和功能相似的MHC小鼠的MHC称为H-2人的MHC称为人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA ） 基因HLA基因/HLA基因复合体 编码产物HLA分子/HLA抗原,第一节 MHC结构及其多基因性,MHC结构特点：多基因性、多态性 多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位
3、 组成，其编码产物具有相同或相似的功能。,小鼠H-2：17号染色体HLA基因复合体：6号染色体短臂（6P21.31) 全长3600-4000kb 224个基因座位(128个功能基 因,96个假基因）。,经典的I类基因 编码产物参与抗原提呈、经典的II类基因 T细胞活化、调控适应性免疫应答 免疫功能相关基因：参与及调控固有免疫,MHC组成（近期分类）：,经典HLA I 类基因：HLA-B、C、A （编码HLA I 类分子）免疫功能相关基因： HLA-F、G、H、E(非经典HLA I 类基因),HLA I 类基因区,远着丝粒端,HLA II类基因区,经典HLAII类基因: DP、DQ、DR（由A、
4、B基因组成）编码HLAII类分子,免疫功能相关基因： TAP亚区 PSMB亚区 DM亚区,HLA分子共显性表达,同源染色体上对应座位上的两个基因都表达,HLAI类和II类基因序列及编码产物,b2m由15号染色体基因编码,HLA I类分子结构,由重链a,轻链b 构成的 异源二 聚体。1）1, 2, 3三个细胞外功能区2） a 1,a2功能区形成抗原肽 结合凹槽 结合内源性抗原肽 抗原肽长约8-10氨基酸3） a3结合CD8分子4）b轻链： b2微球蛋白 物种间高度保守 稳定HLA I类分子5） 1, 2具有多态性,HLA I 类分子抗原结合凹槽模式图,抗原结合凹槽,结合的抗原肽,HLA I类分子
5、的组织表达,1.HLA-I类分子表达于所有核细胞表面. 以糖蛋白形式分布在细胞膜表面. 不同组织,细胞表达水平有差异. 淋巴细胞表达量最高.,HLA II类分子结构,HLA II类分子的组织表达,仅表达于淋巴组织中的某些细胞：生理状态下HLA II类分子主要表达在抗原递呈细胞: 巨噬细胞 树突状细胞 成熟B细胞激活的T细胞及单核细胞表达HLA II 类分子.胸腺上皮细胞,HLA- I/II类分子的结构,HLAI类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点,三、免疫功能相关基因,基因组成：HLA III类基因HLA I类基因中免疫功能相关基因HLA II类基因中免疫功能相关基因,（一）血清补体成分的
6、编码基因 （经典HLA III类基因）,表达产物为C4B,C4A,Bf,C2等补体成分。,（二）抗原加工提呈相关基因 （HLA II类基因区免疫相关基因）,蛋白酶体b亚单位基因（PSMB): 编码蛋白酶体 b亚单位，参与内源性抗原提呈。抗原加工相关转运物(TAP): 参与内源性抗原的转运。HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈HLADO基因：DM功能的负向调节蛋白TAP相关蛋白基因：参与I类分子在内质网中的装配 和内源性抗原的加工。,（三）非经典I类基因,HLA-E：可表达于各种组织细胞， 在羊膜和滋养层细胞表面高表达； NK细胞C型凝集素受体家族（CD94/NKG2)的 专一性配体，使N
7、K细胞处于抑制状态； 在病毒逃避免疫监视和母胎耐受中起重要作用。 HLAG：主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞表面； 受体为杀伤细胞表面抑制性受体； 在母胎耐受中起重要作用。,（四）炎症相关基因,肿瘤坏死因子基因家族： TNF，LTA，LTB 产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤 转录调节基因家族： I-KB，产物参与调节NFkB,MHCI类相关基因家族： MIC-A,MIC-B MIC分子是NK细胞激活性受体 的配体（见第14章）热休克蛋白基因家族： HSP70基因，产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。,（四）炎症相关基因,HLA的遗传特点高度多态性单体型遗传连锁
8、不平衡,第二节 MHC的多态性,多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。多态性：群体中各座位等位基因数量众多多基因性：一个个体MHC基因座位多,一、多态性的基本概念,1) 复等位基因(multiple alleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机
9、组合的，故人群中的基因型可达108之多。,2) 共显性表达(codominance):一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。,A,B,共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。 复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。,DR16：所编码HLA分子的血清型。,HLA-DRB1*1602,DRB1：所属HLA基因座位。,HLA等位基因命名原则,02:在编码HLA-DR16分子的基因组内的序号。,MHC多态性的意义1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于 维持种群的生存与延续。（HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同）2.不利于器官移植
10、中供体的选择。,二、单体型遗传,同一条染色体上HLA基因不同座位等位基因的特定组合称为单体型（haplotype）。 HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单体型。,单倍型: A1、B8 / A2、B35,二、单体型遗传,生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。,单体型遗传,在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的两个(或以上)等位基因连锁在一条单倍型上的实际频率和预期频率有差异，并有统计学上的意义
11、。分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。产生的可能机制：自然选择压力。,(三）连锁不平衡,连锁不平衡,HLA-DRB10901和HLA-DQB10701在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按照随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应当是15.6%21.9%0.034， 即3.4%。但事实上的基因频率为11.3%，是理论值的3.3倍。,HLA-A2-B46在中国南方汉族人群呈LD。HLA-A1-B8-DR3在白种人群呈LD。HLA-B*5301-MICA*0201在非洲裔美国人群（波士顿地区）呈LD。,连锁不平衡,
12、基因的分配不是完全随机和完全自由的。有些基因常常连接在一起，即连锁。 结果导致某些基因同时出现在一条染色体上的几率大大提高，这就是连锁不平衡(linkage disequilibrium)。,有利于临床器官移植HLA配型（从无血缘关系的人群中寻找HLA匹配的器官移植供体）。不利于确定疾病的一级相关HLA基因。,连锁不平衡的意义,1.MHC-I类分子凹槽两端封闭，接纳8-10个氨基酸残基; MHC-II类分子凹槽两端开放，接纳13-17个氨基酸残基2.MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别MHC-I类分子/内源性抗原肽:CD8+ T 细胞MHC-II类分子/外源性抗原肽:CD4+ T 细胞,第二
13、节 MHC分子和抗原肽的相互作用,第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,P1，P2，P4，P9:锚 定位（与MHC分子凹槽结合的部位，该位置的AA残基称锚 定残基）,I类分子结合抗原肽的HLA共同基序,等位基因,1 2 3 4 5 6 7 8 9,抗 原 肽 共 同 基 序,A*0201,X L X X X X X X L,M V,X R X X X X X X L,F,B*2705,L:亮AA; M:甲硫AA; R :精AA；V:缬AA； F:苯丙AA,II类分子结合抗原肽的HLA共同基序,等位基因,1 2 3 4 5 6 7 8 9,抗 原 肽 共 同
14、 基 序,I X X I X N X X E,F L S D Y E T V V Q Y V,DRB1*0405,锚 定位数量较多，组成锚 定残基的AA种类变化大,专一性（相对选择性）包容性,抗原肽与MHC分子的作用特点,专一性（相对选择性）HLA分子对Ag肽的识别具有一定的特异性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。,抗原肽与MHC分子的作用特点,包容性（Flexibility),特定MHC分子所选择的锚定残基并非严格专一，而是一种类型的 MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。,意义一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异性T细胞。不同MHC分子所结合提呈同一抗原表位。不同个体对同一
15、Ag的应答强弱不等MHC多态性参与调控免疫应答多肽疫苗，T细胞疫苗的重要理论基础,第四节 MHC分子的生物学功能,一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 (MHC I, MHC II),二、 作为调节分子参与固有免疫应答 (免疫功能相关基因),参与T细胞限制性识别:识别抗原肽和MHC分子参与对抗原的处理与提呈 提呈非己抗原: 提呈自身抗原:构成自身免疫性; 参与T淋巴细胞在胸腺中的选择和分化过程参与对免疫应答的遗传调控 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性,一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,跨膜区,胞内区,抗原肽结合槽,抗原肽结合槽,胞外区,三元体结构：
16、TCR-抗原肽MHC分子,-,TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别,T细胞在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型的MHC分子,参与T细胞限制性识别,限制免疫细胞相互作用的结构基础（MHC限制性）,参与T细胞限制性识别:识别抗原肽和MHC分子参与对抗原的处理与提呈 提呈非己抗原: 提呈自身抗原:构成自身免疫性; 参与T淋巴细胞在胸腺中的选择和分化过程参与对免疫应答的遗传调控 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性,一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,胸腺上皮细胞,CD4-CD8-,CD4+CD8+,CD4+CD8+,CD4CD8,CD4+CD8-,早
17、期胸腺细胞,MHC II,MHC I,HLA分子参与T淋巴细胞在胸腺中的发育.,：随机表达的TCR,阳性选择:DP细胞分化为SP细胞，获得MHC限制性的识别能力。未能结合自身MHC分子的DP细胞凋亡。,参与T细胞限制性识别:识别抗原肽和MHC分子参与对抗原的处理与提呈 提呈非己抗原: 提呈自身抗原:构成自身免疫性; 参与T淋巴细胞在胸腺中的选择和分化过程参与对免疫应答的遗传调控 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性,一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别。MHC分子结构上的差异主要集中于肽结合槽。肽结合槽为多态性区域，决定
18、了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力,HLA 基因群体多样性赋于个体间对同一病原体免疫应答的差异.,补体成分编码基因 参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生非经典I类基因，MICA基因 调节NK和部分杀伤细胞的活性炎症相关基因 参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用,二、 作为调节分子参与固有免疫应答,HLA 分子以应激分子形式参与机体免疫监视,MIC基因家族:,病毒感染细胞肿瘤细胞,MICA,MICB表达上调,结合NKG2D 受体,激活 NK 细胞,CD8+ T细胞,gd T细胞,HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病 肿瘤细胞I类分子的表达减弱或缺如 自身免疫病II
19、类分子的表达上调HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学,第五节 HLA与临床医学,阳性关联：带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病。阴性关联：带有某些特定HLA型别的个体对某些疾病有较强的抵抗力。,AS患者：HLAB27抗原阳性率高达5897，健康人群： HLAB27抗原阳性率18相对风险程度(RR)为55376。,HLA与疾病的关联,1.HLA 系统与多种疾病(自身免疫性,感染性,肿瘤)的遗传易感性有关2.鉴定疾病的一级相关位点: 连锁不平衡作图,HLA与疾病的关联,小 结,1. MHC的概念2. MHC的分类3. HLA的遗传特征4. HLA I 和II类分子的结构和功能5. MHC分子与抗原肽相互作用的特点6. MHC分子的功能,MHC 的 概 念,主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC)是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用.,
