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1、碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用,王 乐邯郸市中心医院,碳青霉烯类抗菌药物( Carbapenems) 是一种非典型内酰胺类抗菌药物，20世纪80年代开始发展，抗菌谱广、抗菌活性强。对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染发挥极其重要的作用。,主要内容,研发史构效关系临床应用,抗菌作用机制和抗菌谱,抗菌活性的分类比较,药代动力学的比较,首选临床适应症的比较,安全性、效价比比较,1 研发史,Carbopenems,天然,半合成,硫霉素,亚胺培南帕尼培南美罗培南等,应用临床,1976年，默克，性质不稳定,2构效关系,碳青霉烯类、青霉素类与头孢类母核的比较,吡咯环,噻唑环,噻嗪环,碳青霉烯类的母核结构
2、与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，C2 与C3 之间存在不饱和双键;其6-位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对 内酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。,侧链取代基对抗菌活性的影响：,X为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶DHP-1降解，降解后产生肾毒性；X为1-甲基增加药物对DHP-1的稳定性，降低了肾脏的水解, 从而降低肾毒性,R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。R碱性越强，神经毒性越强，R碱性越弱，神经毒性越弱，抗G-菌活性越强,不同碳青霉
3、烯类结构比较,3临床应用,抗菌作用机制,肽聚糖,细菌细胞壁,转肽酶形成（青霉素结合蛋白PBPs,D-丙氨酰-D-丙氨酸,内酰胺类抗菌药物,不可逆结合,抗菌谱,MRSA、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌,碳青霉烯类,弱,金属-内酰胺酶,水解,几种碳青霉烯药代动力学比较,碳青霉烯抗菌药物药动学比较,已上市的碳青霉烯类抗菌药物,DHP-1酶抑制剂西司他丁与亚胺培南11合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。倍他米隆以11的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。美罗培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑
4、制剂西司他丁合用。比阿培南对DHP酶稳定性高于美罗培南,比阿培南对DHP酶以及内酰胺酶稳定性更高,动物实验：与亚胺培南、美罗培南相比，比阿培南对DHP-I酶以及内酰胺酶更稳定。,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Dec. 1999, p. 29042909,抗菌活性分类与比较,碳青霉烯类抗菌药物的分类,MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌非发酵革兰氏阴性杆菌：如假单胞菌、不动杆菌,第二类碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大的抗菌活性，包括产ESBL和AMPC酶株、对非发酵菌中的铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦有良好的抗菌作用，对MSSA、MSSE溶血性链球菌、肺炎链
5、球菌（包括PSSP、PRSP），对脆弱类杆菌等厌氧菌具有强大抗菌活性，但对MRSA、嗜麦芽寡养单胞菌、多数黄杆菌属耐药，对肠球菌作用较差。主要用于院内多重耐药，G-杆菌重症感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厌氧菌混合感染。,第一类碳青霉烯除非发酵菌不敏感外，与第二类相仿。且因为其对非发酵菌活性有限，不引起铜绿假单胞菌耐药性。 第三类碳青霉烯类加强了对MRSA的抗菌活性；对G+、G-菌均具有较强抗菌活性，且对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、流血嗜血杆菌、嗜肺军团菌活性更高。,碳青霉烯类抗菌活性比较,安全性、效价比比较,美罗培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中枢神经系统感染，亚胺培南因可引起抽搐等中
6、枢神经系统不良反应，不能用于中枢神经系统感染。 碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑屏障的程度有关。 由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。 如： 超过推荐剂量； 相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大； 病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病,碳青霉烯类抗生素所致神经毒性的处理 使用碳青霉烯类抗生素的患者，一旦出现癫痫发作，应停止用药或改用其他神经毒性较小的药物，并针对神经精神症状给予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。当药物所致癫痫无法控制时，可用血液透析的方法
7、降低血药浓度。,肾衰竭患者应用碳青霉烯类药物治疗前，应进行剂量或给药间隔时间的调整，应当减量或延长给药间隔时间，否则易发生药物蓄积。此外，还应注意对血药浓度的监测。,价格和推荐剂量,泰能 214.2元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 856.8元美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元克倍宁 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元,价格 中度 重度 每日费用,药物相互作用,应避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒、更昔洛韦、西司他丁、具有肾毒性的氨基糖苷类或有神经毒性的其他抗菌药物等合用，易诱发癫痫发作。静脉滴注时不能与其他抗
8、菌药物混合或直接加入其他抗菌药物中使用。不可与含乳酸钠的输液配伍。水杨酸盐抑制绿脓杆菌细胞外膜蛋白的合成，致克倍宁对绿脓杆菌抗菌活性降低。美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败。,厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀释法罗培南钠与亚胺培南-西司他丁联用，可导致法罗培南血药浓度增高；与呋塞米并用，动物实验报告，可使法罗培南肾毒性增加。,临床批准适应症比较,临床首选适应症1. 抵抗力严重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。2. 开始即病情严重，药敏结果尚未出来，根据常识、 经验和文献资料判断极可能合并厌氧菌混合感染时
9、如（下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等）。,3. 感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，如：化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等等。4. 已使用过任何12个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗失败，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形成，属于院内感染）。5. 要求会诊的难治性感染或院外治疗失败转来入院的感染往往绝大多数已用过多种抗生素无效，属于院内感染）。,产ESBL细菌感染的治疗推荐,碳青霉烯类对于ESBL感染菌临床疗效总结,2007ATS/IDSA指南对社区获得性肺炎经验治疗,CAP患者的致病菌为肠杆
10、菌科细菌，尤其是产ESBL酶的肠杆菌科细菌，厄他培南是经验性治疗的一线选择,厄他培南特点,抗菌谱“到位而不越位” 抗菌谱广(G+，G-，有抗厌氧菌的作用)，对酶稳定，包括产ESBL和AmpC的肠杆菌科细菌 适合刚入院感染病人的早期经验治疗适用于老年CPA感染，轻中度腹腔感染的经验性治疗、无骨髓炎的糖尿病患者中重度复杂足感染和成人结直肠手术后预防感染可靠的疗效和极好的安全性部分替代第三代头孢菌素，降低耐药选择压力及附加损害 不引起产ESBL菌株 对非发酵菌活性有限，不引起铜绿假单胸菌耐药性半衰期长，每天一次、一克。,美罗培南可用于儿童细菌性脑膜炎和儿童白血病粒细胞缺乏感染美国食品药品管理局（FD
11、A）批准多尼培南主要用于院内感染性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎（VAP）等，但FDA批准多尼培南仅限于18岁以上患者使用。,临床正确使用碳青霉烯类,药理学特点,碳青霉烯类具有较长的PAE, 故可适当延长给药的间隔时间, 每日23次给药即可满足中重度感染的需要。常用的给药方法有多次间歇给药和单次持续静脉给药。持续静脉给药的疗效优于多次给药, 这在难治性病原体, 如铜绿假单胞菌所致感染的治疗中表现得尤为突出, 还可减少治疗所需费用, 是目前临床上最佳的给药方案。,新型碳青霉烯类的开发方向,第一是开发高效肾脱氢肽酶（DHP-1）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受DHP-1的降解而产生肾毒性； 第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DHP-1稳定，而取消酶抑制剂单独使用；,第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性；第四开发口服品种 ；第五开发长效制剂，如厄他培南；第六增强抗G+ 球菌及MRSA的活性；第七增强安全性，降低中枢系统和肾的毒性。,
