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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,1.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常对正常人的体温没有影响,解热镇痛药的作用机制,解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合成.(抑制了PG环氧酶)但发现, 中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因.发热作用有可能有外周作用参与.在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑
2、制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.,吗啡类镇痛药 解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成适应症: 中枢镇痛、 外周钝痛 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,解热镇痛药的结构类型,水杨酸类: 阿司匹林苯胺类: 对乙酰氨基酚吡唑酮类: 安乃近,一. 水杨酸类:阿司匹林,2-(乙酰氧基)苯甲酸,理化性质,1.性状:白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸.在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.,2. 弱酸性和水解性:在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但同时分解.阿司匹
3、林固体遇湿气即缓慢水解.,3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性):在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.水溶液变化更快.碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.,黄色,或,蓝至黑色,4. 鉴别反应:Aspirin的水溶液加热,放冷后, 与三氯化铁溶液反应紫堇色Aspirin的碳酸钠溶液加热,放冷后,与稀硫酸反应白色沉淀和醋酸臭气.,合成,体内代谢,临床用途,Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑
4、制血小板凝集作用.用于心血管系统疾病的预防和治疗. 预防血栓的形成.预防结肠癌.,不良反应,对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等症.由于游离羧基的存在,二.苯胺类:对乙酰氨基酚:,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,理化性质,1. 性状:Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦.在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.,2. 稳定性: Paracetamol在空气中稳定.水溶液的稳定性与pH值有关.pH=6时最稳定.在酸碱性条件下, 稳定性差, 易水解,3. 鉴别反应:Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应蓝紫色Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后
5、,与碱性的-萘酚反应红色对氨基酚的重氮偶合反应,体内代谢,临床用途,Paracetamol具有良好的解热镇痛作用.临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等.Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.,贝诺酯( Benorilate):,制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)又称扑炎痛.适宜儿童解热.,氟苯柳(Fulfenisal):,阿司匹林羧基对位引入对氟苯基,二氟尼柳(Diflunisal):,水杨酸的羧基对位引入2,4-二氟苯基,三、吡唑酮类,安替比林 氨替比林 安乃近 异丙安替比林,
6、在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。,三、吡唑酮类,Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。 为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了
7、安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole Sodium不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。,2. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等.非
8、甾体抗炎药相对甾体抗炎药(如醋酸地塞米松)而言.解热镇痛药( 阿司匹林 )也具有抗炎抗风湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.,非甾体抗炎药的作用机制抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成.临床用途主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等,非甾体抗炎药的结构类型,1.吡唑酮类:羟布宗2.吲哚乙酸类:吲哚美辛3.邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸4.1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康5.苯乙酸类:双氯芬钠酸6.芳基丙酸类: 布洛芬,化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxypheny
9、l）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,羟布宗的代谢,羟布宗的合成,此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等,构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸
10、的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。,化学名:N-（2，3-二甲基苯基）氨基-苯甲酸 2-（2，3-dimethylphenyl）amino benzoic acid,甲芬那酸代谢,芳基丙酸类,芳基乙酸类,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羟色胺,色氨酸,吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎
11、药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎
12、活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其活性无改变；但位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3SCH3SO，SHCF3 。,1. 吲哚乙酸衍生物,舒林酸
13、齐多美辛Sulindac zidometacin,利用电子等排原理，将吲哚环上的N换成CH得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。 齐多美辛（zidometacin）为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。,1. 吲哚乙酸衍生物,舒林酸
14、的发现,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用 -CH= 代替 N= ,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。,舒林酸的代谢,吲哚美辛 lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chloroben
15、zoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,吲哚美辛代谢,吲哚美辛的结构与活性关系,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。 1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl
16、, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,芳基丙酸类,芳基乙酸类,2.其他芳基乙酸药物,将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,依托度酸（Etodo
17、lac）含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广
18、泛的非甾抗炎药之一。,非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。 Nabumetone原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。,具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。 Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小,芬布芬的代谢化学,芳基丙酸类,2
19、0世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,芳基丙酸类药物,芳基丙酸类药物的构效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；羧
20、基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加强；在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基
21、可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加强 。,芳基丙酸类药物的构效关系,芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。,1. 布洛芬(Ibuprofe
22、n):,2-(4-异丁基苯基)丙酸,理化性质,1.性状:白色结晶性粉末,有异臭,无味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2. 酸性: 溶于NaOH, Na2CO3.,合成,CH2=CHCH3 Na-C,CH3COCl AlCl3,ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa,NaOH HCl,1.AgNO3,OH-2.H+,布洛芬的代谢,临床用途,Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用.Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.,萘普生naproxen,化学名：（）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 （aS）-6-meth
23、oxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acid,萘普生的代谢,萘普生的合成,三、芳基烷酸类,1,2-苯并噻嗪类,昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4 6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定,1,2-苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一
24、类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在46之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,吡罗昔康,舒多昔康,美洛昔康,1,2-苯并噻嗪类,代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体
25、药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。,噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康,1,2-苯并噻嗪类,吡罗昔康 Piroxicam,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。又名炎痛喜康。,A B,吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa值大都在46之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B 较稳
26、定，也有人解释为有一插烯的羧酸。,吡罗昔康的合成,吡罗昔康的代谢,选择性COX-2抑制剂,1.COX-2选择性抑制剂的分子基础,COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基（Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结
27、合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。,选择性COX-2抑制剂,COX-1 COX-2,2二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂,选择性COX-2抑制剂,在90年代初发现了具
28、有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。,选择性COX-2抑制剂,塞利西布Celebrex,塞利西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。,选择性COX-2抑制剂,塞利西布代谢,选择性COX-2抑制剂,塞利西布合成,Celebrex的构效关系,Celebrex的合成,COX-1和COX-2的结构,COX-1和COX-2的结构,
