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1、2种吲哚衍生物的N 2种吲哚衍生物的N-烷基化产物的制备 马文康 卢杏萍 黄雁* 罗健东*(广州医学院基础学院广州510182) 摘要：吲哚-3-乙醛酸甲酯和3-吲哚乙腈在碱存在下，以烷基卤或硫酸烷基酯为亲电试剂进行N-烷基化反应，合成了6种新的N-烷基化吲哚化合物。研究了吲哚化合物及烷基化试剂的结构、溶剂 和碱对N-烷基化反应的影响。具有强吸电子取代基的吲哚-3-乙醛酸甲酯使用弱碱Cs2CO3在室温就可顺利进行烷基化反应，产率达到93%;而具有较弱吸电子取代基的3-吲哚乙腈，需要使用强碱NaH才能进行烷基化反应。 关键词：吲哚类化合物，N-烷基化，合成 DOI:103724/SPJ10952
2、01100327 许多吲哚类化合物具有很强的生理活性，可作为酶抑制剂及受体拮抗剂1-2，具有抗炎症3和抗肿瘤作用4。有些吲哚类化合物如非甾体抗炎药吲哚美辛、抗高血压药物吲哚拉明和哮喘药物扎鲁司特(Zafirlwkast)等已是临床一线用药。吲哚类化合物的N-烷基化反应常用于天然产物和化学药物的合成，如吲哚咔唑类PKC抑制剂的合成2、细胞周期检测点激酶ChK1、ChK2抑制剂的合成等5。吲哚衍生物的N-烷基化反应通常由吲哚衍生物与烷基化试剂如卤代烷、烷基磺酸酯等在碱存在下进行。所用的碱有弱碱Na2CO3、Cs2CO3和强碱NaOH、KOH、季铵碱、叔丁醇钾、NaH等。其中NaH较为常用，但其碱性
3、太强，易导致烷基化反应的区域选择性较差而造成吲哚衍生物的多位点烷基化，以及导致水解反应等副反应的发生，为此，吲哚衍生物的烷基化应尽可能在较弱的碱性和较温和的条件下进行。 本文以合成吲哚咔唑类PKC抑制剂及细胞周期检测点激酶ChK1、ChK2抑制剂的化合物3-吲哚乙腈和吲哚-3-乙醛酸甲酯为原料，合成了一系列新的N-烷基化的吲哚化合物(Scheme 1，表1)，探索了吲哚衍生物及烷基化试剂的结构、碱的强度、溶剂种类和干燥程度对反应的影响，为在温和的条件下吲哚衍生物的高效N-烷基化反应提供依据。 1实验部分11仪器和试剂VarianMercury-Plus300型核磁共振仪(美国Varian公司)
4、，TMS内标;Agilent 6330型质谱仪(美国Agilent公司)。3-吲哚乙腈、吲哚-3-乙醛酸甲酯、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃、2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃、碘乙烷等均购自Aldrich公司;硫酸二甲酯均为分析纯试剂。所用溶剂均为分析纯，二氯甲烷用4A分子筛干燥，DMF经氢氧化钾干燥后减压蒸馏。 12 N-甲基吲哚-3-乙腈(1)的合成在反应瓶中加入1.0 g(6.4 mmol)化合物和50 mL DMF，搅拌5 min后，加入2.5 mL(6.4 mmol)季胺碱TritonB(40%水溶液)，待反应体系变为紫黑色后将体系置于冰浴中，缓慢滴加0.97 g(7.68
5、 mmol)硫酸二甲酯。滴加完毕升至室温反应30 min后反应完全，加入100 mL乙酸乙酯稀释，用1 mol/L HCl将pH值调至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂后得棕红色油状物，粗产物用丙酮重结晶得淡黄色晶体1.03 g，收率95%。 13 N-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-1H-吲哚-3-乙腈(2)的合成在反应瓶中加入1.0 g(6.4 mmol)化合物和50 mL DMF，搅拌5 min后，在冰浴下缓慢滴加0.26 g(6.4 mmol)NaH(60%矿物油的混合物)的DMF溶液，室温下搅拌30 min，缓慢滴加1.6 g(7.68 mmol)2-(2
6、-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃。反应6 h后加入100 mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗产物经硅胶柱层析分离，以V(二氯甲烷)V(石油醚)V(甲醇)=550.1洗脱，得1.25 g红褐色油状物2，收率69%。 14 N-(3-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)丙基)-1H-吲哚-3-乙腈(3)的合成以化合物和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃为原料，按化合物2的合成过程合成，得1.45 g红褐色油状物3，收率76%。 15 N-乙基吲哚-3-乙醛酸甲酯(4)的合成在反应瓶中加入1.0 g(5.0 mmol)化合物和50 mL干燥的DMF，搅拌5 min后加入1
7、.7 g(5.21 mmol)Cs2CO3，继续搅拌30 min。冰浴下缓慢滴加0.936 g(6 mmol)碘乙烷，滴毕，将反应混合物升至室温反应2 h。加入100 mL乙酸乙酯稀释，依次用氯化铵水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得褐色油状物。粗产物经硅胶柱层析分离，以V(CH2Cl2)V(EtOAc)=201洗脱，得1.06 g绿色晶体4，收率92%。 16 N-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-1H-吲哚-3-乙醛酸甲酯(5)的合成以化合物和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃为原料，按化合物4的合成过程，反应12 h，得1.42 g红褐色油状物5，收
8、率86%。 17 N-(3-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)丙基)-1H-吲哚-3-乙醛酸甲酯(6)的合成以化合物和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃为原料，按化合物4的合成过程，反应12 h，得1.61 g红褐色油状物6，收率93%。 2结果与讨论 6个合成N-烷基化产物的1H NMR和MS数据列于表1，结果与目标产物结构吻合。8173(d，J=72 Hz，1H)，8487(s，1H)吲哚衍生物的N-烷基化反应活性首先与吲哚衍生物的结构有关，具有强吸电子取代基的吲哚-3-乙醛酸甲酯的反应活性大于有弱吸电子取代基的3-吲哚乙腈。前者的N-烷基化反应使用弱碱Cs2CO3就可以顺利进行，而且收率较
9、高，而后者则需使用强碱氢氧化苄基三甲基铵(TritonB)或NaH才能反应，且收率比较低。显然，吲哚环上的强吸电子取代基增加了吲哚氮上H原子的酸性，使用较弱的碱便可以使吲哚氮成为负离子，因而与烷基化试剂发生亲核取代反应。 烷基化试剂的结构对反应也有较大的影响。3-吲哚乙腈与硫酸二甲酯进行N-甲基化反应时，用季铵碱TritonB在较短时间内就可以得到高收率的产物，虽然TritonB含水60%，但没能妨碍反应的进行。而3-吲哚乙腈与四氢吡 喃(THP)保护的2-溴乙醇或3-溴丙醇进行烷基化反应时，使用碱TritonB却只有少量的产物生成，只有使用NaH代替TritonB在无水条件下，反应才能进行，
10、且只有中等收率。 可见，烷基化试剂硫酸二甲酯的活性大于四氢吡喃保护的2-溴乙醇或3-溴丙醇，这可能与空间位阻有关，它们是伯卤代烷，反应按SN2机制进行。 此外，溶剂对反应的进行也有影响。吲哚-3-乙醛酸甲酯与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃进行烷基化反应时，使用四氢呋喃作溶剂收率只有50%左右，延长反应时间也不能增加收率，而使用DMF作溶剂时，反应几乎定量完成。试剂或溶剂是否含水对反应也可能有较大的影响，吲哚-3-乙醛酸甲酯与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃进行烷基化反应时，使用含水60%的强碱TritonB，反应难以进行，而使用干燥的碱性较弱的Cs2CO3反应却可以顺利进行。 3结论 综上所述，吲哚衍生物的N-烷基化反应与吲哚衍生物及烷基化试剂的结构、溶剂种类和溶剂干燥程度等有关，吲哚衍生物环上的取代基是吸电子取代基时对反应有利，使用弱碱Cs2CO3在温和的条件下便可进行烷基化反应，得到高收率的产物;烷基化试剂的空间位阻越小，反应越容易进行，甲基化反应的活性最大。反应较适宜的溶剂是DMF。除了进行甲基化反应，使用2个或以上C原子的卤代烷进行烷基化反应时，应使用不含水的碱如Cs2CO3或NaH等，使用含水或产生水的碱如TritonB、KOH、NaOH和CsOH等对反应不利。 参考文献
