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1、第二章 纳米药物的分类,药剂学纳米粒： 纳米药物,纳米载体药物：溶解或分散有药物的各种纳米粒，如脂质体，聚合物胶束等纳米颗粒药物：直接由原料药加工成的纳米粒,11000 nm,2.1 简单纳米药物裸纳米粒子 适于口服、注射、经皮给药途径，提高吸收和靶向性。2.2 纳米囊和纳米球纳米粒 粒径100 nm 的聚合物胶体给药系统,根据药物微粒的制备方法可分为:,载体：聚合物 PLA ，PLGA ，Chitosan ，Gelatin 等，包载 亲水性或疏水性药物。 适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。,2.3 聚合物胶束载药系统（Micelle) 嵌段或接枝聚合物（亲水
2、性疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。 如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。 特点：适合携带不同性质药物，适于静脉注射给药途径，可增溶并提高吸收。,Micelles（胶束）,临界胶束浓度 (Critical Micelle Concentration CMC ):,表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度，称为临界胶束浓度 ，亦称胶团。表面活性剂分子：一端亲水(hydrophilic)，一端亲油（疏水）(hydrophobic)；谓之双亲性(amphiphilic)。,一定温度下，不同表面活性剂的CMC不同，形成胶束的分子缔合数不同，见下表,CMC越高，胶束经稀释后越易解缔
3、合；CMC越低，胶束越稳定。高分子表面活性剂比低分子表面活性剂具有较低的CMC，作为药物载体更稳定。,胶束：水溶液体系反胶束：非水溶液体系，CMC不确定，缔合数 10,混合胶束：由多种表面活性剂组成如：由A、B两种表面活性剂得混合胶束的CMC计算式：,式中xA、xB为A、B的摩尔分数xA+xB=1,各种胶束形态：,临界胶束浓度下的物理性质变化,胶束增溶机理：,聚合物胶束药物载体系统的制备方法,2.4 纳米脂质体（liposome）脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。 粒径100 nm ，由磷脂及附加剂制备亲脂部分：脂肪酸基亲水部分：含羟基的含氮化合
4、物，如：胆碱、乙醇胺等,PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。 特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径,载药特点:,脂质体类型：单室脂质体（SUV：粒径小于100nm; LUV：粒径在100-1000nm）,稳定性：SUVLUV包封率：SUVLUV,多室（层）脂质体（MLV）：,多相脂质体：含有表面活性剂的乳液，以单室或多室为主及少量O/W或W/O/W乳剂共混悬在水相的多分散体系多功能脂质体：pH敏感、温度敏感、多糖被复脂质体及免疫脂质体等中性、正电性、负电性脂质体,脂质体的制备方法（Ref:药物新剂型与新技术，2nd Edi., pp129)薄膜法逆相蒸发法复乳法熔融法注入法冷冻干燥法pH梯度
5、法表面活性剂处理法,SLN：以固态的天然或合成类脂如磷脂、甘油三酯、长饱和脂肪酸等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中，制成粒径约为50nm1000nm的固体胶粒给药系统成分：脂类（熔点高，常温固态） 乳化剂及共乳化剂 水,2.5 固体脂质纳米粒 （Solid Lipid Nanoparticles , SLN）,制备方法： (1)热融分散法 (2)高压乳化法 (3)超声分散法 (4)微乳稀释法 (5)溶剂乳化法 (6)乳剂溶剂 / 蒸发法,优点： 1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化生 产，具有一定缓释作用。 2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。 3）可静脉注射或局部给药，靶向定位
6、，控释作用。,缺点： 1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、 粒径增大、药物泄漏等 2）存在多种胶体结构 3）呈现爆发释放模式,由智能材料（smart）载体和药物组成，通过对温度、pH值以及光、电、磁等的改变来控制材料的性质发生变化， 进而控制药物的释放。,2.6 智能化纳米药物传输系统,PH控制温度控制磁性控制光控制,智能控制载体系统：,思考题,1）控制释放药物系统与传统药物释放系统相比具有哪些优势？2）对于纳米药物胶束来说，选择临界胶束浓度高的还是低的好，为什么？3）pH控制药物释放的原理是什么？温度控制药物释放的原理是什么？试举例说明。,PH控制载体,壳聚糖结构图:,壳聚糖: 含有-NH
7、2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后 可形成水凝胶。 PH7 ：（-NH2）有氢键、疏水链相互作用力， 凝聚收缩，药物包埋其中不释放。 PH7 ：（ - NH3 ）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。,靶向位置：?,胃部, pH=?,高分子链上含有-COOH PH7时，以 -COO 存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。PH7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。,聚-甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：,靶向位置：,肠部，pH=?,LCST：Lower Critical Solution Temp
8、erature (线型) Lower Critical Swollen Temperature(交联型),温度控制载体,交联型,线型,如：聚N-取代基丙烯酰胺类,Ref.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”, Polymer, 1990, 40, 6985-6990,表5-3 聚N-取代基丙烯酰胺LCST值,磁性控制系统,如：R . Langer 等 微小磁球+药物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物
9、 将胰岛素等药物包埋其中，通过 磁场变化使聚合物内部空隙变化, 提高药物释放速率 饭前释加磁场, 提高胰岛素释放量, 控制饭后血糖含量，如下图所示：,图1-4 磁性聚合物X-射线照片,Synthesis of Nanoparticle-PEG-Infrared Dye-Cltx,磁性微球在诊断成像方面的应用,NP-PEG-CTX shows significant MRI contrast enhancement in the tumor region as compared to control nanoparticles,In vivo MR imaging,Sun et al., Sma
10、ll 4 (3), 372-379 (2008).,热融分散法:即将热的0/W微乳分散于冷水中，Marengo等将Epikuron 200和热水加入到融化的硬脂酸中，制备温度(702)。将助乳化剂牛胆酸钠盐加入到上述热混合物中，在(702)下搅拌，形成热乳剂，用新研制的设备形成SLN。,其原理是用高压推动液体通过狭缝，高速切变效应和空化作用使液体分散为亚微米级的液滴，此法是制备SLN的可靠技术，包括热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在高于脂质熔点温度以上制备SLN，载药熔融脂质和相同温度的水、乳化剂的初乳可以用高剪切混合设备制备，再在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳匀，其初级产品是纳米乳，类脂先呈
11、液态，冷却后形成固态粒子，由于粒径小和乳化剂的存在，类脂的重结晶缓慢，产品以过冷熔化物形式可保存数月之久；冷乳匀法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂类，制备的SLN具有较大的粒径和较广的粒子分布，冷乳匀技术可以克服由于高温引起的敏感性药物降解，降低乳化过程中药物在水相中的分布，同时避免纳米乳结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成。,超声分散法:将药物和类脂等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得小而均匀的SLN。本法广谱而易于操作，但产品中常混有微米级的粒子，此外还需要考虑超声仪探头的金属污染。,微乳稀释
12、法微乳是由脂质相、表面活性剂、助表面活性剂和水所组成的透明澄清的溶液，需在脂质熔点以上温度制备微乳。方法：将低熔点的脂肪酸、乳化剂和水一起混合，在6570条件下搅拌形成微乳，然后在搅拌下将其稀释分散在23的冷水中，即可得到SLN的胶体溶液；稀释过程与微乳的组成密切相关，由于稀释所制备SLN的类脂含量较高压乳化法低，获得的SLN颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成而非机械搅拌所致。如以硬脂酸作为油相，磷脂作为表面活性剂，乙醇作为助表面活性剂，纯化水为水相，在磁力搅拌下将热乳剂分散在冰水中，获得SLN,溶剂乳化法将脂质材料溶于有机溶液中(如环已胺、氯仿、二氯甲烷等)，然后加入到含乳化剂的水相中，进行乳化，最后蒸去有机溶剂得到SLN的稳定分散系统，本法相对于高压乳化法的优点是可避免引入任何热应力，缺点是难以完全除尽有机溶剂的引入，当大规模生产时，也会遇到基于溶剂挥发技术聚合物纳米粒所出现的类似问题。,乳剂溶剂/蒸发法以丙酮或甲醇为“水相”，以水不溶有机溶剂为“油相”，分散成细微液滴，在蒸发溶剂后形成固体纳米粒,
