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1、肾脏病的早期预防 蛋白尿筛查的临床意义,主要内容,KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结,CKD定义与分期,CKD分期,AJKD 2007, 49(2, Suppl 2)；Nefrologia 2011;31(3):331-45,美国肾脏病基金会（NKF）制定的慢性肾脏病临床实践指南(Kidney Disease Outcome Quality Initiative, K/DOQI),肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，伴或不伴肾小球滤过率（GFR）下降，临床上表现为肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿
2、成分或影像学检查异常）；或GFR60 l/(min1.73m2)3个月，有或无肾脏损伤,蛋白尿是肾脏损伤的重要指标,CKD定义,CKD现状：诊断率低，尤其早期,全世界CKD诊断率6%12%,Semin Nephrol. 2010; 30: 66-73. Lancet. 2008; 371: 217382. Am J Nephrol 2008;28:17,KEEP研究：筛查49个国家的89,552例18岁以上人群,67%CKD患者初诊时Scr 2mg/dlCKD的诊治已不单单是肾脏病专业医生的工作，而是扩展到整个内科领域,白人,美国黑人,美国本土人,亚洲人,非西班牙裔美国人,西班牙裔美国人,其他
3、种族人,CKD流行病学研究-国际,NHANES，CKD 发病率（MDRD公式）,NHANES participants age 20 & older.,USRDS，2011，ADR.,中国慢性肾脏病患病率的调查,eGFR60: 1.7% 白蛋白尿: 9.4%CKD (eGFR60+白蛋白尿):10.8%,Lancet 已接受,13 省/市 47, 204人,1.0%,0.9%,无症状白细胞尿,白蛋白尿,血尿,肾功能下降,CKD患病率 11.8%,上海社区人口CKD流调,Nephrology Dialysis Transplantation,2009,24:2127-2123,3个月后复查有双肾
4、B超,我国台湾CKD发生率,Semin Nephrol. 2010; 30: 66-73. Lancet. 2008; 371: 217382. Am J Nephrol 2008;28:17,我国台湾CKD诊断率仅3.54%,尤其是CKD早期诊断率更低,筛查462,293例20岁以上人群,主要内容,KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结,2005 KDIGO修订CKD分期的目的：同样致力于改善CKD患者预后,KDIGO成立的使命：改善全球CKD预后,2004年11月KDIGO第一次国际研讨会探讨CKD定
5、义和分期，2005年发表声明修订CKD分期：“Development, dissemination, and implementation of clinical practice guidelines are means to improve outcomes of CKD.”,1.http:/www.kdigo.org/2.Levey AS, et al. Kidney Int 2005;67(6):2089-100.,蛋白尿作为一个重要的结果预测指标,在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类在GFR分期的基础上增加白蛋白尿分期（ACR300mg/g）CKD 3期分为2个亚期（GFR
6、30-44及45-59ml/min/1.73m2）,http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO关于CKD定义分期系统的重要改变：（1）在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期,（2）判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡，在ESRD基础上增加进展性肾病和AKI,http:/www.kdigo.org,在全因死亡的基础上增加CV死亡，肾脏终点在终末期肾病（ESRD）的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤（AKI）,拟定的修改后CKD分级标准,根据病因 (C), GFR (G)和
7、 白蛋白尿(A) 对CKD分级: (CGA),http:/www.kdigo.org,预测CKD结果的风险,预测CKD结果的风险, 要明确下列因素 CKD病因; GFR分类; 白蛋白尿分类; 4) 其它危险因素及合并疾病情况.,比以往更强调和详细，指导临床医生认识到影响CKD患者预后的危险因素不仅只有eGFR,http:/www.kdigo.org,KDIGO评估白蛋白尿,介绍了各种用来检测单次尿白蛋白的方法，并鼓励临床医生了解这些检测方法的局限性不应该使用“微量白蛋白尿”一词： 白蛋白尿分类（A1至A3）是一个更有临床意义的方式来反应体内持续性白蛋白排泄的情况,主要内容,KDOQI指南CKD
8、定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结,CKD治疗核心观念,预测肾病进展的两个独立的危险因素高血压蛋白尿（白蛋白尿）1.肾脏病 高血压2.降低血压可以降低心血管病和肾脏事件3.降低蛋白尿可以降低心血管病和肾脏疾病的危险性,发病原因,后果,Am J Kidney Dis. 2000;35(4suppl1):S97-S105,N Engl J Med. 2000;342(3):145-153.,蛋白尿与CKD密切相关,蛋白尿是肾脏疾病主要表现之一，尿蛋白排出持续通常提示肾脏损害 尿蛋白排泄是DM、高血压等导致CKD的敏感指标,肾
9、小球肾炎,高血压糖尿病,蛋白尿是CKD患者CVD预测因子,微量白蛋白尿(MAU)重视早期筛查,MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 K/DOQI，2002,蛋白尿评估,尿常规24小时尿蛋白定量尿蛋白电泳尿白蛋白排泄率（UAE）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）,MAU的诊断,3-6月内3次阳性结果影响因素：尿路感染、运动、发热、充 血性心衰、妊娠、饮食往往缺乏临床症状，多需筛查发现筛查对象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等,K/DOQI，2002,尿液检测有关注意事项,尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起
10、的尿液浓度变化缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响,K/DOQI，2002,糖尿病及高血压肾脏损害的早期诊断标志肾脏病进展的标志和危险因素独立的CVD危险因素CVD死亡的预测指标,DM/高血压等发生MAU-标志血管内皮细胞损害,Mogensen CE:NEJM 1984;10:356-60,微量白蛋白尿（MAU）,ACR预测死亡风险: 敏感性与特异性, NHANES 19881994,NHANES III (19881994) participants age 20 & older.,USRDS,2011，ADR
11、.,尿白蛋白水平与ESRD显著正相关,HUNT 2(Norway) 研究：65589名成人受试者，随访10.3年,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.,备注：危险比(HR)经年龄、性别、eGFR等因素校正，以中位ACR(8.6mg/g)为参照(HR=1),蛋白尿是CKD进展的重要危险因素尿蛋白水平越高，风险越高,蛋白尿与CKD肾功能恶化及ESRD发生密切相关,Advances in Chronic Kidney Disease. 2011; 18: 258-266.,ACR300 mg/g,ACR 30-299 mg/g,
12、ACR30 mg/g,荟萃分析：纳入45项人群研究，共1,555,332人,调整后HR,调整后OR,进展性CKD,晚期肾病,15 30 45 60 75 90 105 120,15 30 45 60 75 90 105 120,1024,8192,0.5,1,16,4,64,256,0.5,1,16,4,64,256,eGFR, ml/min per 1.73m2,eGFR, ml/min per 1.73m2,蛋白尿是心血管事件的重要危险因素尿蛋白水平越高，风险越高,蛋白尿程度与心血管疾病密切相关,Clin Exp Nephrol. 2011 Nov 8. Epub ahead of pri
13、nt,日本国家筛查项目332,174例参与者的数据分析,30%,25%,20%,15%,10%,5%,0%,15-29,30-44,45-59,60-89,90-,CVD患病史,尿白蛋白水平与全因死亡及心血管死亡均显著正相关,21项研究共1,234,182例受试者，中位随访7.9年,Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.,备注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR 5mg/g（0.6mg/mmol）为参照，其危险比设为1。,
14、降低蛋白尿可延缓CKD进展,REIN 试验,0,10,20,30,40,50,60,时间 (年),基线 GFR ( ml / min ),0,2,4,6,8,10,12,14,18,16,蛋白尿 3 g /24 h,雷米普利,安慰剂,蛋白尿 1 且 3 g /24 h,雷米普利,安慰剂,Ruggenenti et al Lancet 1997; 34: 1857-1863,蛋白尿显著增加CV疾病患病率,Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512,LIFE 试验, 8,029 名高血压受试者,伴左心室肥大,平均年龄66岁,患病率 (%),403020100
15、,糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病 冠状血管疾病,正常蛋白尿微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol)大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol),MAU人群的潜在危险性,心血管疾病总死亡率中风肾脏疾病进展其它,危险性,主要内容,KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结,CKD治疗目标,降低血压 减少蛋白尿 延缓肾功能进展 减少心血管并发症,蛋白尿、高血压是肾脏病患者重要的预后指标,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南,1.严格控制血压目标血
16、压：130/80 mmHg如果蛋白尿1g/天，目标血压则更低 125/75mmHg2.降低心血管疾病危险3.保护肾脏，延缓肾病进展,CKD患者的三大治疗目标,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.中国高血压指南. JNC 7,2004 ISN专家共识,RASI是糖尿病肾病及非糖尿病肾病降低尿蛋白的常规用药,中国医学论坛报http:/,2011 KDIGO CKD高血压治疗指南,血压靶目标,ARB/ACEI应用于CKD领域,有效控制血压减少蛋白尿、微量白蛋白尿延缓肾功能减退保护肾外脏器，防治心血管并发症,ARB/ACEI翻倍剂量使用ARB + ACE
17、I,9306例IGT合并心血管风险的患者，随机分为缬沙坦组和安慰剂组，中位随访5年,缬沙坦预防微量白蛋白尿的发生,ARB显著降低2-DM的AER,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,与基线相比 24 周平均 BP 变化,(mm Hg),0,4,8,12,18,24,p 0.001,-8%,-44%,AER的变化,时间(周),(%),缬沙坦,氨氯地平,缬沙坦,氨氯地平,多中心， 双盲，随机， 活性对照,ARB组更多2-DM患者恢复至正常白蛋白尿水平,恢复至
18、正常白蛋白尿*水平的患者,Giancarlo Viberti, et al. Circulation. 2002;106:672-8,14.5%,29.9% ,(%),缬沙坦,氨氯地平, P=0.001 与氨氯地平相比,* 定义为 UAER 20 g/min,MARVAL,Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:751-760.,HKVIN研究：缬沙坦显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平,109例IgA肾病患者，存在（1）尿蛋白1g/d且血清肌酐2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考虑尿蛋白水平。患者随机接受缬沙坦80mg/d或安慰剂治疗
19、104周,两组患者基线特征相似，研究过程中缬沙坦组平均血压为92.7mmHg，安慰剂组为100.9mmHg（组间P0.001）,P=0.03 vs 基线,3.53.02.52.01.51.00.5,0 12 24 52 76 104,安慰剂组,缬沙坦组,尿蛋白水平(g/d),周,SMART研究:缬沙坦显著降低MAU,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,150例高血压伴2-DM微量白蛋白尿患者,UAER 20-700 g/min; *p0.001 vs.160 mg (30 weeks vs. 4 weeks); *p0.05 vs.
20、160 mg;,DROP:大剂量缬沙坦有效降低蛋白尿,391例高血压伴2-DM蛋白尿的患者治疗30周,160 mg (n=130),320 mg(n=130),640 mg (n=131),Change in UAER from baseline (%),-25%,-51%*,-49%*,-55,-45,-35,-25,-15,-5,12%,19%,24%*,0,5,10,15,20,25,160 mg (n=130),320 mg(n=130),640 mg (n=131),Patients regressing to normoalbuminuria (%),Hollenberg et a
21、l J Hypertens,2007,25:1921-1926,DROP:大剂量缬沙坦有效降低蛋白尿,Note: At week 4, all patients were on valsartan 160mg * Urinary Albumin Excretion Rate.,20,26,25,13,38,51,18,39,49,60,50,40,30,20,10,0,第四周,第十六周,第三十周,尿白蛋白排泄率较基值变化率（%） *,缬沙坦 160 mg (N=130),缬沙坦 320 mg (n=130),缬沙坦 640 mg (n=131),Mancia G, et al.J Hypert
22、ens 2007;25(6)1105-87.KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,指南推荐：采用靶剂量RASI保护肾脏,2007 ESH/ESC 高血压指南,防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平,2007 KDOQI 指南,ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量;缬沙坦起始剂量80-160mg, 靶剂量80-320mg,荟萃分析：RAS抑制剂较其他降压药物更有利于CKD患者的CV预后,荟萃分析：25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者纳入分析,Balamuthusamy S
23、, et al. Am Heart J 2008;155:791-80,终点,比较,RR(95%CI),有利于对照,所有CKD患者,CV终点,安慰剂,有利于 ACEI/ARB,0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1,非糖尿病肾病,心梗,心衰,心衰,CV终点,安慰剂,安慰剂,其他降压药物,0.84 (0.78-0.91),0.78 (0.65-0.97),0.74 (0.58-0.95),0.63 (0.47-0.86),0.56 (0.47-0.67),患者类型,糖尿病肾病,心衰,安慰剂,0.78 (0.66-0.92),其他降压药物,RR(95%CI),P值,0.0001,0
24、.03,0.02,0.003,0.001,0.003,缬沙坦在心衰ABC三期均具有确凿的保护证据,A 期,B 期,C 期,D 期,心衰高危患者无结构性心脏病变无心衰症状,有结构性心脏病变无心衰症状/体征,有结构性心脏病变既往或现在有心衰症状/体征,顽固性心衰，需要特殊治疗,2009ACC/AHA心衰指南将心衰分为ABCD四期,Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.,缬沙坦逆转左室肥厚，改善左室重构缬沙坦是目前唯一被证实可降低心梗后患者死亡率的ARB,缬沙坦是第一个被证实可改善心衰预后的ARB，显著降低心衰患者联合发病率和死亡率
25、,缬沙坦高品质降压缬沙坦显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿,缬沙坦显著降低心衰合并CKD患者的联合死亡率和发病率,Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.,注：首发事件（联合死亡率和发病率）定义为死亡、猝死复苏，因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上；CKD定义：eGFR60ml/min/1.73m2；Cox模型的变量包括：蛋白尿，CKD，男性，65岁，种族，缺血性心脏病，血红蛋白，房颤，糖尿病，收缩压，脉搏，LVEF，生化参数等.*为两组总体CV事件发生率,Val-HeFT研究事后分析：对2916例基线合并CKD的心衰患
26、者采用多元Cox比例风险回归模型进行分析,1009080706050,HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，p=0.01,缬沙坦（33.8%*）,安慰剂组(38.1%*),月,累计生存率（%）,14%,P=0.01,0 6 12 18 24 30 36,合并CKD,非CKD,NNT（治疗1年预防1例发病事件）,100806040200,35,100,缬沙坦对于合并CKD的心衰患者甚至比非CKD患者获益更多,治疗1年预防1例发病事件，缬沙坦需治疗100例心衰但非CKD患者，但仅需治疗35例心衰合并CKD患者,主要内容,KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于
27、CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结,总 结（1）,CKD发病率高，诊断率低，尤其是早期2009 KDIGO关于CKD定义分期系统的重要改变在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡，在ESRD基础上增加进展性肾病和AKI治疗肾脏病 ：蛋白尿是CKD定义和干预预后的重要靶点,总 结（2）,尿白蛋白水平与ESRD及心血管预后均显著相关降低蛋白尿可改善肾脏预后和CV预后缬沙坦显著降低糖尿病肾病及非糖尿病肾病蛋白尿ARB降低尿蛋白、保护肾脏证据丰富,Thank You for Your Attention！,谢 谢 ！,Levey
28、AS et al. Lancet 2010,ONTARGET/TRENCEND二次分析：微量白蛋白尿的变化是合并血管疾病患者心肾预后的预测因子,心血管及肾脏事件风险随微量白蛋白尿的升高而升高，随微量白蛋白尿的降低而降低,Schering per R et al, JASN 2011; in press,调整年龄、性别、体重、吸烟、饮酒，EGFR、血糖、血压和基线心率。 2年内血压和基线白蛋白尿变化。,从基线至2年随访，调整后肌酐比值HR* (95% CI) 的变化。,0,1,2,0.005,0.0001,0.140,0.019,A) CV 死亡下降 50% vs 轻微改变轻微改变增加100% vs 轻微改变,B) 联合肾脏终点下降 50% vs 轻微改变轻微改变增加100% vs 轻微改变,年,
