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1、胰岛素及其他降血糖药,范天黎郑州大学基础医学院药理学教研室,概 述,糖尿病(Diabetes mellitus, DM) 是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括B细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。,并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化等多种合并症,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关,症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等,1型 (胰岛素依赖型糖尿病),(Insul
2、in-dependent diabetis mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏,2型(非胰岛素依赖型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ) 胰岛素抵抗、敏感性下降，B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏,糖尿病临床类型,糖尿病治疗,药物治疗,肠道葡萄糖吸收抑制剂：-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素替代品：外源性胰岛素,胰岛素促分泌剂：磺酰脲类和格列奈类,胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类和双胍类,饮食疗法,体育锻炼,其他：GLP-1激动剂和胰淀粉样多肽类似物,第一节 胰岛素（insulin),1921年Bant
3、ing与Best首次分离出胰岛素；1923年与Macloed合作获Nobel医学奖. 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。,胰岛素的发现与合成,胰岛素的结构,（,药用胰岛素的来源,1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等首先合成牛胰岛素,猪或牛胰腺中提取人工合成基因重组获人胰岛素将猪胰岛素B链30位丙氨酸以苏氨酸替代获人胰岛素,吸收：口服无效，注射给药。皮下注射吸收快 常以前臂外侧或腹壁行皮下注射分布：与血浆
4、蛋白结合率达1-10%，游离型多，可 较多分布于全身。代谢：主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t1/2约 10min、作用维持68h。延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 -用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加 入微量锌使制剂稳定 -中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,体内过程,胰岛素制剂及其作用时间,餐前0.5h，3-4次/日,药理作用,对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。糖代谢：胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖异生，使血糖降低。,药理作用,对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。糖代谢： 血糖 脂肪代谢：促进合成,抑制分解游离脂肪酸和酮体生成
5、减少核酸、蛋白质代谢：抑制分解、促进合成钾离子转运：激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。加快心率、加强心肌收缩、减少肾血流长时间作用：影响基因转录。,细胞外,细胞内,IRS-1,IRS-1,酪氨酸激酶活性域(内含酪氨酸蛋白激酶tyrosine protein kinase,TPK),ATP,Tyr,Tyr,P,生物效应,ADP,P,胰岛素结合位点,胰岛素,胰岛素受体结构及信号转导示意图,P,P,P,作用机制,胰岛素受体结构及信号转导示意图,胰岛素,胰岛素结合位点,酪氨酸激酶活性域,细胞外,细胞膜,细胞内,生物效应,ATP,IRS-1=胰岛素受体底物-1 Tyr=酪氨酸蛋
6、白激酶 、=亚单位 P=磷酸残基,作用机制,临床应用,I型糖尿病II型糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。 发生各种急性或严重并发症的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩创伤 等的各型糖尿病。细胞内低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律 失常,不良反应,低血糖反应：最重要和最常见的不良反应.胰岛素-过量、未按时进餐或运动过多所致。 -血糖3.5mmol/L，饥饿、出汗、心悸、头痛，情绪不稳 -及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 -鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异源蛋白和制剂不纯所致局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位胰岛素抵抗,胰岛素抵抗（又称耐受性）,急性抵
7、抗性（acute resistance）：常由于机体处于应激状态所致。 -血中抗胰岛素物质 。 -pH胰岛素和胰岛素受体亲和力 。 -酮症酸中毒妨碍葡萄糖的摄取和利用，胰岛 素作用锐减，需短时间增加胰岛素剂量数百 甚至数千单位。 -治疗：消除诱因并在短时间内增加Ins用量,慢性抵抗性（chronic resistance）： 临床上常指每日需用Ins200U 以上，且无并发症者 -受体前异常（抗体产生）：体内产生了抗Ins抗 体，其与Ins结合后，妨碍Ins向靶位转运。 可用免疫抑制剂或改用人胰岛素 -受体数目减少：高Ins血症、老年，肥胖，肢 端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的Ins受体数 目减
8、少；酸中毒时受体与Ins亲和力下降。 -受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及 某些酶系统失常。 -可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当 调整剂量。,第二节 口服降血糖药,磺酰脲类：格列齐特、格列吡嗪双胍类：二甲双胍胰岛素增敏药：罗格列酮，皮格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖餐时血糖调节剂：瑞格列奈,1942年Janbon及同事注意到某些磺胺药可使实验动物产生低血糖。这些观察很快展开，1-丁基-3磺酰脲（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效的磺酰脲类药物。该药物后来由于对骨髓的不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，在20世纪50年代
9、早期开始用于2型糖尿病。此后约有20种此类药物应用于世界范围内。,磺酰脲类,【发现过程】,【品种】甲苯磺丁脲 (tolbutamide, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide, P-607） 格列本脲（glibenclamide,优降糖） 格列喹酮（gliqridone, 糖适平） 格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康) 格列吡嗪（glipizide, 瑞易宁） 格列波脲（glibormuride, 克糖利） 格列美脲（glimepiride）,【化学】共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同,磺酰脲类,磺酰脲类 【体内过程】,吸收：在胃肠道吸收迅速完全分布：与血浆蛋白结
10、合率高（9099%）代谢：在肝脏氧化成羟基化合物排泄：代谢物由尿排出,磺酰脲+SUR磺酰脲-受体复合物阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用胰岛素释放,磺酰脲类 【作用机制】,磺酰脲药物作用机制示意图 SUR:磺酰脲受体,磺酰脲类 【药理作用】,降血糖作用：对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有 降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。 -刺激胰岛B细胞释放胰岛素 -增强胰岛素作用：肝脏对胰岛素的水解速度；增敏胰 岛对葡萄糖的刺激反应；靶C对胰岛素的敏感性； 胰岛素受体数目和亲和力。 -降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌对水排泄的影响：氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌抗利尿
11、作用用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。对凝血功能的影响：格列齐特、格列波脲减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。,2型糖尿病 -用于胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者。 -用于Ins抵抗患者，可刺激内源性Ins分泌，减少其用量 -能使Ins在脂肪组织的活性，体重，用于非肥胖者。尿崩症：只用氯磺丙脲，0.125g0.5g/d,可使病人尿量明显减少。,磺酰脲类 【临床应用】,消化道症状肝损，氯磺丙脲多见WBC、PLT减少及溶血性贫血持久性低血糖：氯磺丙脲多见，用药期间注意监测肝功能和血象,磺酰脲类 【不良反应】,二甲双胍（metformin, DMBG,甲福明,格华止,
12、降糖片)苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖灵)丁双胍(buformin , 国内少用）。,减少葡萄糖的吸收，减少糖异生促进组织摄取葡萄糖改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用抑制VitB12在肠道的吸收，亦可减轻体重,【药理作用及机制】对正常人几乎无 降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖,双胍类,【临床应用】轻、中度型糖尿病，尤其胰岛素 耐受的肥胖者与胰岛素和/或磺酰脲类合用于中、 重度 患者，以减少胰岛素用量,【不良反应】乳酸型酸中毒，苯乙福明发生率高食欲下降、恶心、腹部不适等,胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较,降血糖作用,临床应用,治疗糖
13、尿病,胰岛功能尚存NIDDM经饮食控制无效者（需Ins40U/日）,轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效,罗格列酮(文迪雅)、 吡格列酮曲格列酮、环格列酮、恩格列酮,胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类,具2，4-二酮噻唑烷结构的噻唑烷酮类化合物 ，thiazolidinediones，TZD)，也称格列酮类化合物,机制：可能与竞争性激活过氧化物酶增值体受体 调节胰岛素反应性基因的转录有关。,过氧化物酶增殖体受体 （PPAR ）PPAR 是一类由配体激活的核转录因子，具有转录调控作用。能介导脂肪酸、过氧化物酶增殖剂产生多种效应而得名。与脂肪细胞分化、肥胖及胰岛素抵抗关系密切。主要分布在脂肪、骨骼肌和肝脏等组织中
14、，控制着多种与葡萄糖和脂肪代谢有关的胰岛素敏感基因。,PPAR 激活后通过以下途径改善INR：活化的PPAR与一些核蛋白形成复合物，导致脂肪细胞产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；增强胰岛素信号传递；罗格列酮尚可增加胰岛素受体的数量；降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达；改善胰岛B细胞功能；增加外周组织葡萄糖转运体1及4等的转录和蛋白合成。,【临床应用】 主要用于产生胰岛素抵抗和型糖尿病,较安全，低血糖发生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮有肝毒性,【不良反应】,阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【药理作用】：小肠中-葡萄糖苷酶的活性淀粉分解为
15、葡萄糖的速度 吸收 ,同时不Ins分泌,可降低病人餐后血糖【临床应用】1）轻II型在饮食治疗基础上加用；2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者【不良反应】胃肠道反应,-葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）,氨甲酰甲基苯甲酸衍生物第一个餐时血糖调节药,餐后0.92h胰岛素达峰值.优点：促进糖尿病患者恢复胰岛素生理性分泌曲线,作用机制：与磺酰脲类药物相同作用特点：模拟胰岛素生理分泌临床应用：II型、老年人 、糖尿病肾病者,餐时血糖调节剂促胰岛素分泌药，非磺酰脲类,歌诀记忆 五类常用降糖药,磺脲双胍拜糖平餐时调节与增敏磺脲三代
16、胍更新餐后降糖抑酶用瑞格列奈仿生理噻唑烷酮保功能,一、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由肠道L细胞分泌， 其主要药理作用为： 作用于胰岛B细胞，使Ins的合成和分泌增加； 增加胰岛B细胞数量； 抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素； 促进胰岛D细胞分泌生长抑素而参与抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲与摄食； 延缓胃内容物排空。,GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶(DPP-)降解而失活，t1/22min,第三节 其他新型降血糖药,依克那肽,2006年上市，为长效GLP-1受体激动剂能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病适应症：采用二甲双胍、磺酰脲类或两种
17、药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。主要为注射用药，通常在早餐和晚餐前给药，,用于临床的主要有：依克那肽、Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate,2006年上市的二肽基肽酶(DPP-)抑制剂通过抑制DPP-的活性，使内源性GLP-1不被迅速降解，血清GLP-1的水平，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，从而产生降血糖作用。其作用完全依赖于内源性GLP-1的分泌，因此不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。,二、胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽,为继胰岛素后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物是胰淀粉样多肽的一种合成类似物，与内源性胰淀粉样多肽有相同的生物
18、学功能作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖元的生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。主要用于：1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能代替胰岛素。不可用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者。为减少Ins对其药代学的影响，两者最好不要放置在同一注射期或在同一注射部位给药。,全球口服降血糖药概况一览表,-,口服降糖药销售,2004年全球销量87亿美元，2010年达200亿。国内：拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。国外：葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。 百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家,学习要求,掌握 常用抗糖尿病药物的分类；各代表药物的药理作用及应用；胰岛素的适应症及不良反应。熟悉各类代表药物的作用机制。了解新型降血糖药物的作用及应用。,
