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1、解热镇痛抗炎药,生活中常见的那些NSAIDs,双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片,前言,解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents)，又称非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药物。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。,NSAIDs药物作用机制,花生四烯酸前列腺素（PGs）,花生四烯酸的代谢,前列腺素的影响,致炎介质PGs、白三
2、烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质PGE、cAMP、Na+/Ca2+,协同作用,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,炎症病灶,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏,红、肿、热、痛,发热的机制,发热激活物,EP细胞,EPs,体温调定点上移,体温升高,产热 散热骨骼肌寒战 皮肤血管收缩,下丘脑PGE2 ,Na+/Ca2+ ，cAMP ,内生致热原,NSAIDs作用位点,按结构分类及发展史,按结构分类及发展史,阿司匹林（1988年），赖氨匹林,对乙酰氨基酚（19
3、48年）,吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸,吡罗昔康、美洛昔康（198X年）,保泰松（1949年），羟布宗,布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生,尼美舒利（1985年），塞来昔布（199X年）,磺胺类药物过敏,非特异性COX抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸选择性COX-1抑制剂 小剂量阿司匹林倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特异性COX-2抑制剂100倍COX-2选择性如塞来昔布、罗非昔布,常用分类: 按选择性分类,COX-1和 CO
4、X-2 的结构,Adapted from Kurumball et al, 1996,环氧合酶的生理学和病理学意义,IC50（COX-2/COX-1）,将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示； 比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大； 比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）,药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0
5、.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 0.07赛来昔布 15 0.04 0.0027罗非昔布 0.018 0.0015 0.0013两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,NSAIDs的常见不良反应,胃肠道反应肾损害肝损害变态反应中枢神经系统反应血液系统不良反应,1胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血。口服诱发加重溃疡
6、发作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，内源性PGs对胃粘膜有保护作用。,出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。,预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用抑酸药H2受体拮抗剂、PPI，胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的NSAIDs。,2.NSAIDs 对肾功能的影响,Brater. Am J Med. 1999;107:65S.,CHF = congestive he
7、art failure.,PGI2,高钾血症,急性肾衰,PGE2,钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF (rarely),花生四烯酸,COX-1,COX-2,NSAIDs,肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。,临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。,3.肝损害 大多数NSAIDs可
8、导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见。,对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。解毒：乙酰半胱氨酸,4.变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。,阿司匹林性哮喘
9、（Aspirin induced asthma） 部分支气管哮喘史患者， 在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗炎药后 数分钟至2小时内， 诱发剧烈的哮喘发作， 化学结构完全不同的NSAIDs可有交叉反应，这种因相同药理机制而非免疫机制诱发的过敏称为阿司匹林性哮喘。,花生四烯酸的代谢过程,临床常用的非甾抗炎药物,引起阿司匹林哮喘的常见复方制剂,COX2/COX1（IC50）举例,COX2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘,5血液系统一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。可致再生障碍性贫血和粒细胞减少；维生素K可预防。脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏
10、和手术前的病人慎用。,其他,6.中枢神经系统反应多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；7.心血管风险血小板合成的血栓素A2（TXA2)与血管内皮细胞合成的前列环素（PGI2）的平衡失调，除小剂量阿司匹林外均由心血管风险。,药物相互作用,药物相互作用（Drug Interation）是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。,药物相互作用,非甾体抗炎药会抑制其他有机酸的肾排泄，例如青霉素、呋塞米、氢氯噻嗪、甲氨蝶呤，其中甲氨蝶呤的浓度增加可能致死。抗酸药、氨茶碱会使尿液PH
11、升高，使弱酸性的非甾体抗炎药排泄量增加，疗效降低。塞来昔布是某些肝药酶的抑制剂，代谢时与某些药物会有相互作用。例如，扎鲁司特、氟康唑和氟伐他汀等与本品同服时，可使本品代谢减慢而升高血药浓度。蛋白结合率极高，能从结合部位置换其他紧密结合的有机酸类，例如香豆素类抗凝剂华法林，苯妥英钠，左旋甲状腺素，格列美脲、磺胺等，使其有效药物浓度增加，警惕其毒性和不良反应增加。,药物相互作用,阿司匹林会抑制尿酸排泄，使尿酸浓度升高；与螺内酯合用可能诱发通风。与酒精同服可诱发或加重消化道溃疡，甚至有胃出血的风险阿司匹林会使异烟肼的吸收减少，血药浓度降低。会削弱降压药的降压作用糖皮质激素可加速水杨酸盐的代谢，降低其
12、血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者停用激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。,NSAIDs的临床应用,解热镇痛的合理用药,常用于解热镇痛的药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、氨基比林、赖氨匹林；疗程最多不应超过1周急性高热可考虑赖氨匹林粉针剂静脉滴注儿童用药：对乙酰氨基酚、布洛芬、赖氨匹林妊娠妇女：对乙酰氨基酚、布洛芬缓释剂型不可掰开服用,阿司匹林,又称乙酰水杨酸特性：血中含量过高可致中毒，服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄。COX-1的不可逆抑制剂。使血小板COX-1的530位点丝氨酸不可逆乙酰化，而血小板无法自身更新COX-1，因此一次给予阿司匹林40mg即可长时间抑制血小板功能（8-1
13、1天）。但环氧酶每天新生成10%，故仍需每天或隔天服用1次。,阿司匹林药理作用及临床应用,1、解热镇痛 作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗风湿 作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度中毒水平（每日口服3-5g），应监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一，可用于鉴别诊断。3、抗血栓 采用小剂量（50325mg/d），预防血栓的形成，治疗心肌梗死等疾病。4、痛经、癌痛,水杨酸反应 剂量过大（5g/日）或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退、甚至高热、精神错乱、昏迷、惊厥等症状，总称为水杨酸反应。应立即停药，加服或静滴碳酸氢钠碱化尿液，加
14、速排泄。（事实上0.5g/次时就已较为常见了）瑞氏(Reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致Reye综合症，广泛的线粒体受损为其病理基础。瑞氏综合征会影响身体的所有器官，但对肝脏和大脑带来的危害最大。如果不及时治疗，会很快导致肝肾衰竭、脑损伤，甚至死亡，虽罕见，宜慎用。,阿司匹林不良反应,禁忌症胃溃疡、严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉,对乙酰氨基酚,又名扑热息痛口服易吸收，肝脏代谢能力有限，有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体，长期用药或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾小管细胞坏死。剂量过大或伴肝、肾功能不良患者应用可致肝、肾损伤
15、，甚至急性中毒性肝、肾坏死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。,其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，但几无抗炎抗风湿作用。单次或反复对胃肠道无刺激，对血小板和凝血时间无明显影响，不诱发瑞夷综合症。最大日剂量2g,对乙酰氨基酚的特点,适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者。 儿童因病毒感染引起发热、头痛应首选。,对乙酰氨基酚的临床应用,布洛芬,本品的消炎、镇痛及解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16-32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。应用十分普遍，主要用于风
16、湿及类风湿性关节炎，及一般解热镇痛。最大日剂量3.6g,抗炎抗风湿的合理用药,以疗效确切、不良反应轻、价格便宜为首选：阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康。吲哚美辛、尼美舒利作为二线用药，保泰松很少使用长期服药者应选择疗效较长、副作用小的药物：萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布肾功能低下的患者，可选择对肾功能影响小的药物：美洛昔康、舒林酸。,双氯芬酸钠,又名 双氯灭痛本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。除了抑制环氧合酶
17、，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成。,双氯芬酸钠,排泄快，长期应用无蓄积作用，用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。双氯芬酸钾在吸收速度及程度方面，双氯芬酸钾有较稳定的吸收过程，提示双氯芬酸钾在体内的吸收过程较双氯芬酸钠有一定的优点；起效更快，作用更强，适用于短期治疗急性关节肌肉损伤、牙痛、手术后疼痛的病人。,萘普生,生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍，但比吲哚美辛低，仅为其1/300。解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和
18、各种类型风湿性肌腱炎。,吡罗昔康,本品抗炎活性略强于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似，副作用较轻微。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。,美洛昔康,本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用。半衰期长，一天1次给药。具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。,高选择性COX-2抑制剂,尼美舒利,可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘。很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑
19、制金属蛋白酶合成等作用。适用于 “阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。,尼美舒利大事记,1985年在意大利上市，可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘，起效快、疗效好、安全性高。2002年，因怀疑可能与严重肝毒性事件有关，一些欧洲国家暂停使用尼美舒利。2003-2005年，一些大样本在评价数据表明尼美舒利肝毒性与其他非甾体抗炎药相似，使用安全，一些国家恢复销售。2007年，爱尔兰6例肝损伤，停售。欧洲限制15天疗程。2008年，SFDA限制用于1岁以上儿童，退热不超过3天。2011年，SFDA发布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童。疗程不超过15天
20、。临床作为二线用药。,“朋友圈谣言”之一“儿童服用尼美舒利颗粒致死”,塞来昔布,本品多剂服用后消除半衰期为8-12h。一天服用12次。有报道其对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。常用于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃疡。,常用剂量,镇痛、抗炎效果比较,选药原则,明确有活动性炎症存在时，才须选用NSAIDs治疗，且只应选一种；当一种药物使用12周无效，才能改用另一种，禁忌同时使用两种NSAIDs。小剂量NSAIDs有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用，但剂量加大，不良反应可能加重；根据个人情况、疾病、年龄、过敏体质等个体化用药。NSAIDs只能缓
21、解炎症，不能阻止疾病的发展和并发症的发生，须尽早使用病情缓解药。,选药原则,心血管疾病的抗栓预防治疗小剂量阿司匹林儿童发热对乙酰氨基酚、布洛芬均较为安全，2岁用对乙酰氨基酚，胃肠道副作用小癌性疼痛镇痛吲哚美辛老年患者关节疾病双氯芬酸胃肠道功能欠佳的患者塞来昔布、洛索洛芬需要注意，以上首选药还需要根据病情个体化用药，不可一概而论。,心血管风险-胃肠道风险的权衡,目前认为NSAIDs之间心血管风险无显著差异。也有认为NSAID心血管不良反应的大小排序为：特异性COX02抑制药选择性COX-2抑制药非选择性COX抑制药。增加心血管风险最高的：双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布增加心血管风险最低的：萘普生风
22、险产生时间：服用后12周，双氯芬酸服用后立即产生,心血管风险机制,抑制前列环素产生，内皮功能受损、NO减少，血栓素失衡等多种机制前列环素心脏保护物质，抗动脉硬化、抗血栓、扩张血管、降低血压，抑制氧自由基，抑制血小板活性，增加肾血流。风险大小与所选药物、剂量大小均相关,心血管风险-胃肠道风险,对于胃肠道和心血管疾病风险最低的患者，使用非选择性NSAID（布洛芬、双氯芬酸或萘普生）是合理的；对于胃肠道风险较高但心血管风险一般，布洛芬、双氯芬酸加PPI或COX-2抑制剂加PPI是最佳选择；对于胃肠道和心血管风险均较高，建议避免使用所有NSAID，或尽量短期、低剂量使用双氯芬酸、萘普生、塞来昔布加PP
23、I。对于持续疼痛患者来说，小剂量阿片类药物要比长期使用NSAID对生命的危险性更低。,注意事项,发现消化性溃疡、出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症。定期查血常规、大便潜血、肝肾功能；既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水病情或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类药物的患者，应权衡利弊后慎用NSAIDs，密切观察病情变化老年人（70岁）慎用NSAIDs，退热一般从小剂量开始，以免因出汗过多体温骤降而虚脱甚至休克。抗炎抗风湿应选用半衰期短的NSAIDs。,注意事项,为避免胃肠道刺激，宜餐后服药。服用此类药物时，不要饮酒，乙醇会加重药物的肝肾毒性，常规剂量也可引起肝肾功能损害。这类药物中，大部
24、分药物有交叉过敏，服用某一药物有过敏史，不宜再服用本类中其他药物。而对乙酰氨基酚与阿司匹林无交叉过敏。选用不良反应小的品种和剂型，如布洛芬对上消化道的相对危险较低，肠溶剂型对胃肠道刺激稍小，也可以加用胃粘膜保护剂。,新进展,开发安全性更高的 NSAIDs 是目前研究的热点，主要有以下几种新方向新的机制新剂型新的临床应用,NONSAIDs一氧化氮分子可降低 NSAIDs 的胃肠道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚美辛和双氯芬酸为母核开发 NONSAIDs 为研究的主要方向。NO通过抑制中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、减少自由基生成几个方面，在胃肠道中起到与生理性PGs相同的作用来减少胃肠
25、道副作用。,COXLOX双重抑制剂可同时阻断前列腺素和白三烯的形成，产生协同的抗炎作用。mPGES1（膜结合型前列腺素 E2 合酶-1）抑制剂 mPGES1是诱导型酶，能被致炎因子诱导而大量表达，催化前列腺素 H2（PGH2）生成前列腺素 E2（PGE2），后者是疼痛和炎症反应的主要介质。Mpges1 抑制剂 能避免抑制 COX2 产生的心血管副作用。,新剂型速释剂型吸收快、起效快，适合急性疼痛缓控释剂型提高患者依从性鼻腔给药、滴眼液、经皮给药、直肠给药,应用前景癌症阿尔茨海默病早产,癌症,NSAIDs，尤其是COX-2抑制剂与抗肿瘤药合用，对癌细胞的抑制发挥积极作用。抑制在肿瘤组织中过高表达
26、的COX-2NSAIDs能够影响凋亡相关基因或蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡某些NSAIDs能有改变细胞周期，抑制肿瘤细胞的进一步发展。大样本人群的流行病学研究显示，长期应用NSAlD，特别是阿司匹林，能显著降低结直 肠癌患者的死亡风险,阿尔茨海默病,大量回顾性研究表明，服用NSAIDs的关节炎患者其AD发病率明显低于相同年龄组AD发病率。AD的炎症病历：COX-2在AD大脑病变区域过度表达。激活的小胶质细胞、炎性细胞因子、急性期蛋白质、经典途径激活因子及其调节因子、蛋白酶，均可导致神经细胞损伤、破坏和死亡。NSAIDs作为炎症介质的抑制剂，有效控制了炎症病历过程的发展。为AD的临床治疗提供了新思路。,早产,COX-2产生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入过程中发挥重要作用，能够启动和维持产程；分娩过程中，COX-1催化合成的前列腺素有促进子宫收缩的作用非选择性NSAIDs可以双管齐下，在早产中发挥积极作用。目前研究报道很少。,
