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1、重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（中华医学会重症医学分会）,杨毅东南大学医学院附属中大医院ICU,内容提要,抗真菌治疗,临床诊断,ICU真菌感染的特点,Invasive fungal disease,Haematological malignancyAllogeneic HSCT,Transplant,Pat at risk of developing IFD,HIV,Hi Bud!,Hi pal!,Opportunity knocks!,The main players,From Donnelly JP,1. SEC 1996-1998 Yeast fungi (candida): 91
2、.4% C albicans 40% C tropicalis 60% Mould fungi: 5.9% 2. PUMCH 1950-1990Biopsy: Yeast fungi :15% Mould fungi: 85%,真菌感染菌株,A prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patsNew occurrence of invasive mycosisFungal colonization: 64% Candida species 56%Aspergillus 4%,Intensive Care Med, 1997, 2
3、3,317,Pathogenesisinvasive Candida infections,Most systemic infections with Candida albicans are caused by endogenous organisms via translocation from the gastrointestinal tract or by sequential spread from other body sitesApparent outbreaks of infection have been reported, raising the possibility o
4、f horizontal transmissionAverage of 39% of surgical ICU staff were found to carry Candida speciesInfection control measures may be valuable,From 34th ICAAC, Orlando, Florida,ICU患者念珠菌血症的高危因素,10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析,患者比例(%),Charles PE et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169.,念珠菌感染的预后-高死亡率,Edmond M
5、B, Wallace SE, McClish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP Clin Infect Dis 1999;29:239-244.,49家美国医院开展的为期3年的医院内血液感染的监测研究,Epidemiology of Invasive Aspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999),Hospital locations of 621 proven (n=115) or probable (n=506) cases,63%,4%,6%,15%,12%,Haematological
6、wards,Miscellaneous wards(including Internal medicine/Respiratory units),Infectious disease wards,Immunological units,ICU,Overall crude mortality = 63% (375/598),Adapted from Cornet M et al.,Invasive Aspergillosis in Critically Ill Pats without Malignancy,1,850 pats in a medical ICU127例确诊/临床诊断曲霉菌病Mi
7、crobiological or histopathologic evidence of infection with Aspergillus: 6.9%Aspergillus fumigatus: 96%Aspergillus niger: 3 isolateAspergillus flavus: 1 isolate,Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621,7%,Crude Mortality for Invasive Aspergillosis,86%(109/127),69%,100%(38/38),48%,80%(71/89),Pats wi
8、th malignancy,Case fatality rate (%),Overall,Predicted Mby SAPS II,ICU mortality,Predicted Mby SAPS II,ICU mortality,Pats without malignancy,Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621,ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素,内容提要,抗真菌治疗,临床诊断,ICU真菌感染的特点,Defining invasive fungal disease,组织病理学仍是诊断的“金标准”,诊断的三个层次,1、深部组织感染2、真菌血症3
9、、导管相关性真菌血症 对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落15CFU/mL,或定量培养菌落计数102 CFU/mL且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。,确 诊,临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限，并有时效性？结果的评判困难，难以确定病原性危险因素临床表现影像学实验室检查,诊 断 困 难,重症患者IFI的诊治流程,治疗面临的困境,What？ 菌种？药物？,When？我们应该在何时开始治疗?,最好扼杀在摇篮中,内容提要,抗真菌治疗
10、,临床诊断,ICU真菌感染的特点,重症患者IFI的一般预防,积极进行原发病治疗 尽可能保护解剖生理屏障 减少不必要的侵入性操作 已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整 例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等。 加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。,严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。 在医院消除所有环境来源，对病房、仪器等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。 加强病房的通风，高效粒子空气过滤器（HEPA）和层流（LAF）。 需对医护人员及病人
11、家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。,重症患者IFI的一般预防,推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进 行原发病治疗，尽可能保护并早 期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对 ICU环境的监控(E级),重症患者IFI的靶向预防,推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患 者应该进行抗真菌药物预防 治疗。(A级),推荐意见4：对于ICU中无免疫功能抑制的 患者一般不进行抗真菌药物预 防治疗。(C级),靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大,Rex JH, Clinical Infectious Diseases.2001;32
12、:1191-200.,预防性抗真菌治疗,一般不主张预防性抗真菌治疗预防性抗真菌治疗盲目性大、费用高，增加耐药性但具有IFI危险因素的ICU重患可应考虑具有高危因素的器官移植的危重患者接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者具有高危因素的粒细胞缺乏患者高危的HIV患者,1.HIV感染，伴有念珠菌定植2.有高危因素的粒缺患者 因急性髓性白血病接受正规化疗; 异基因或高危自体骨髓移植者： 在接受免疫抑制治疗的肿瘤患者，为避免感染复发而进行预防是必要的3.实体器官移植 肝移植伴有2个以上危险因素 再次移植、行胆囊-空肠造口、术中输血40u、 Cr2mg/dl、移植后3天内出现真菌定植; 心脏移植有高危IA因素的
13、 再手术、CMV感染、移植后透析、之前2月有 IA史 其他器官 如：胰腺（有研究指出，预防性应用Flu400mg，7天，感染率10%降至6%且移植物存活率增加，患者生存率提高）,体现靶向预防治疗价值的患者,预防性抗真菌治疗,Crit Care Med 2006; 34:12161224,Study Selection: RCT using azoles as antifungal prophylaxis vs.placebo were included in the study (in high-risk surgical ICU pats ),The prophylactic use of
14、azoles in high-risk surgical ICU pats is associated with a reduction of fungal infections, But not in all-cause mortality,经验性治疗,对象: 拟诊IFI的患者 争论多、难掌握、很重要高危, 临床表现, 但没有真菌感染证据一旦IFI，病情危重和高死亡率, 经验治疗地位重要存在高危因素的病人在进入危险期时开始长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素无效或起初有效但3-7d后再发热侵袭性真菌感染不能被排除,抢先治疗,对象: 临床诊断IFI的患者高危患者连续监测: 每周2次
15、胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗 药物选择可参考所检测到的真菌种类而定 治疗应足量、足疗程，以免复发,意义: 尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加 前提: 临床医生的警觉性及实验室诊断技术进步 GM 、G试验 以及真菌特异DNA的PCR + 临床征象(CT扫描) + 微生物培养,抢先治疗,开始抢先治疗、监测病程和评价治疗反应提供更多的参考价值,Cordonnier C et al. Blood 2006; 108: abstr 2019,现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差
16、异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。,EMPIRIC3 days persisting fever,PRE-EMPTIVEimaging clinics laboratory,Empirical OR Preemptive?,实验室设备有限经验有限,EMPIRIC APPROACH,PREEMPTIVE APPROACH,策略的选择,理想的诊断工具 便捷的 CT工具 设施完备的实验室丰富的经验 内部专业人员 普通患者人群,目标治疗,针对的是确诊IFI的患者 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗 以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调
17、整给药 药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定,对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药 白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其他唑类、棘球白素类等药物 光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑 大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊。治疗药物的研究多集中在初始治疗和对难治性患者的治疗方面，还有联合治疗,目标治疗,推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行 经验性抗真菌治疗。（E级）推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者 建 议进行抢先治疗，
18、同时进一步寻 找病原学证据。（E级）推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危 患者，应开展连续监测，避免不 恰当的经验性治疗，尽可能实施 抢先治疗。（C级）,器官功能障碍与抗真菌治疗,ICU医生必须面对的难题：,ICU患者往往都存在多器官功能障碍或衰竭 临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用 应正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害, ICU医生必须重视脏器功能不全的评估,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；+，重度; NR为无研究数据 a包括低钾血症和低镁血症;,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S2
19、8-39.,抗真菌药物毒性比较,推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝 肾功能状态以及药物对肝肾功能的 影响。(E级)推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间 可增加患者对药物的耐受性，减少 肾毒性。(C级)推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真 菌治疗时，应根据药物的清除率来 调整药物剂量。(D级),免疫调节治疗,主要包括胸腺肽1、白细胞介素、G-CSF、GM-CSF和M-CSF、粒细胞输注等 目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等 研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的IFI
20、患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究 尚不被推荐作为常规治疗,外科治疗,对于曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法 鼻窦感染，治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数病例中就足以治疗 心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治疗 还包括骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等,治疗小结,More tests - more opportunities预防性治疗明显降低高危患者真菌感染和定植率预防性抗真菌治疗主要适用于粒细胞减少、器官移植、HIV等患者Flu和Itra是危重病人预防性抗真菌治疗的有效药物经验性抗真菌治疗对ICU高危者特别重要Flu、伊曲康唑、伏立康唑、科赛斯等是有效的抗真菌药物,
