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1、婴儿胆汁淤积性肝病的诊治进展,1,.,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2,定义,一岁以内，包括新生儿期出现的黄疸总胆红素17umol/L总胆红素85umol/L 结合胆红素20%,3,定义,发生于婴儿期（包括新生儿期）病因多种，如遗传性、代谢性、感染性等。具有胆汁淤积+肝病两部分特征 胆汁淤积：黄疸 高间接胆红素血症 分辨染色变浅、尿色加深 部分患儿伴有瘙痒 肝病征象：肝脏增大伴/不伴肝脏质地改变 ALT和/AST增高 肝脏合成代谢、解毒、
2、免疫、凝血,4,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,5,流行病学,其他病因包括：儿童胃肠外营养相关性肝病6进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)5垂体功能低下2各种感染2交通性海绵状肝内胆管扩张l其他少见原因4。,6,流行病学,疾病谱的变化原因：一方面反映诊断治疗水平的提高，如PFIC 1、2和3型等均在1991年后才被认识，2001年后NICCD逐步被认识。另一方面是社会生活水平的提高，胃肠外营养相关性肝病发生率增加，轻症病例就诊率增加，导致
3、特发性婴儿肝炎诊断比例升高。,7,流行病学,在我国，a-抗胰蛋白酶缺乏症在中国很少见。同样的情况是囊性纤维化有文献报道，但相对也很少见。我们在临床工作中，发现胆汁淤积症患儿中柠檬素缺陷导致的NICCD占较高比例。目前在我国，遗传代谢性疾病发病率初步统计为 1.NICCD 2.Alagille综合征 3.酪氨酸血症 4.糖原累积病,8,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,9,红细胞,单核巨噬细胞,血红蛋白,非结合胆红素,与葡萄糖醛酸结合,结合胆红
4、素,尿胆原,粪胆原,门脉系统,尿胆原,肝细胞,血窦,毛细胆管,胆固醇,11步，15种酶参与,胆酸+鹅去氧胆酸,甘氨酸 牛磺酸,胆盐输出泵(bile salt excretion pump，BSEP),多耐药蛋白(multidrug resistant protein，MRP),在小肠绝 大部分 经门脉入血,小肠、结肠上段的细菌作用下,1/4,次级胆汁酸,初级 胆汁酸,旁细胞间隙,胆汁主要成分胆汁酸占85%含少量DBIL,胆汁排出方向,10,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3
5、,4,5,6,7,8,9,10,11,体格检查,现病史产前情况家族史喂养史生长发育情况大便颜色均具有重要的临床意义。,12,体格检查,如患儿起病时存在发热，临床考虑是否存在尿路感染、脓毒症或病毒感染等孕期是否有宫内感染的线索，尤其是TORCH感染，或HBV、HCV感染等父母或同胞间若有类似临床表现，提示存在遗传代谢性疾病，如-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC及囊型纤维化等黄疸和尿液、大便颜色的改变也可为临床医生提供重要线索，患儿出现黄疸，伴白色大便及尿色加深，提示可能为胆汁淤积性黄疸。,13,体格检查,紫癜,肝肿大,脾肿大,脓毒症、噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)或宫内感染,白内障,半乳糖血症或甲
6、状腺功能减退,视网膜病变,TORCH感染视、隔发育不全(SOD)Alagille综合征的,体表畸形,21一三体综合征Alagille综合征,心脏杂音,Alagille综合征,内脏移位,胆道闭锁,皮肤血管瘤,肝血管瘤,囊性肿块,胆总管囊肿,14,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第1天,详细询问病史认真全面体检观察记录粪便颜色复习外院检查资料,16,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第1天,第一天从病史、体检、已知化
7、验检查中，我们得到： 1岁内持续性黄疸 大便白色超过1周 肝脏肿大且质地改变 除外胆道闭锁 继续行相关检查鉴别 转诊,17,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第1天,早期诊断重症病例,黄疸重精神差、神志改变出血倾向低蛋白血症腹水,有条件,酌情ICU,没有条件,转诊,18,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,7AM 血生化等检查8AM 肝胆彩超检查9AM 十二指肠胆汁检查下午综合评价血生化结果,19,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,7AM：血生化检查肝脏功能 肝功能、血脂、血糖、甲胎蛋白凝血功能血氨、血气分析血、尿串联质谱病原学 Torch、EBV、外科综合等,20,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第
8、2天,其他检查项目： 如有发热，提检血培养 怀疑泌尿系统感染，提检中段尿培养 皮疹 皮疹拍片 组织病理学检查，待除外组织细胞增生症X 肝脾肿大，骨髓穿刺、除外脂类代谢疾病,21,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,8AM：肝胆彩超检查,婴儿黄疸,高直胆,高直胆,肝脏肿大、质地异常,粪便颜色浅黄、白色,有无胆囊胆囊大小餐前、餐后30min胆囊收缩率肝门处有无纤维块形成肝内、外胆管有无扩张,有胆囊胆囊收缩率35%（50%）肝门处无纤维块形成,大多数患儿无胆囊小胆囊/大胆囊胆囊收缩率35% 肝门处有无纤维块形成,婴儿肝炎,胆道闭锁,22,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,9AM：十二指肠液检查,引
9、流前禁食4h，予以静脉输液。,患儿啼哭不安，给予适量镇静剂。,右侧卧位，固定头部，十二指肠引流管头部涂石蜡，开放引流管末端。,右侧鼻孔插入，鼻咽部、食道、胃，深度30-35cm，见胃液自动流出。,继续插管，通过幽门进入十二指肠。,X线射片、透视见引流管头部在十二指肠中下段，提示成功。,23,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,十二指肠液胆汁检查 动态：对于无胆汁者治疗后多次检查 持续：放置24-48-72h,24,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,下午综合评价检查结果 对于重症病例,TB和DB明显升高TP和ALB降低胆固醇浓度降低凝血酶原时间延长Glu降低血氨升高代谢性酸中毒,病因学检查,基
10、因检查,转诊,25,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第2天,生化检查解读重点,26,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第3天,若无胆汁持续引流分析其他检查结果继续观察粪便颜色行核素肝胆显像,27,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第3天,注射5min胆道出现放射性排泄45min内胆囊显影45-60min肠道出现显影肠道内24h无显影，口服苯巴比妥5天后仍无显影，考虑先天性胆道闭锁。,28,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第4天,继续观察粪便颜色继续进行胆汁引流核素肝胆无显像行MRCP检查、ERCP检查,29,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第4天,日本已应用于新生儿，显示肝外胆道形态、胰胆管合流情况。,30,胆汁淤积
11、性肝病一周内检查程序第4天,肝内胆管左右肝管总肝管胆总管表现为高信号鉴别淤胆型婴儿肝炎和先天性胆道闭锁正确性 85.0%敏感性 83.3%特异性 87.5%,31,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第5天,肝穿刺活检对于胆道闭锁，敏感性达99，特异性达92。不同的疾病在不同时期有不同的肝穿表现。在胆道闭锁的早期进行肝活检，可能难以与婴儿肝炎相鉴别。,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第6天,疾病相关基因检测综合评价前五天检查结果,32,胆汁淤积性肝病一周内检查程序第7天,与儿外科探讨是否手术干预,大便颜色,白色1周,浅黄色/白色,浅黄色,彩超提示肝门纤维块十二指肠引流无胆汁,病理胆管增生十二指肠引流浅黄色
12、、无胆汁酸,核素扫描不显像彩超无纤维块MRCP无胆总管、左右肝管十二指肠引流少量胆红素、无胆汁酸,外科手术探查、进一步治疗,征得家长同意外科手术探查,33,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,34,代谢性肝病,婴儿代谢性肝病,肝功能衰竭,胆汁淤积,肝脾肿大,似瑞氏综合征病理改变,半乳糖血症酪氨酸血症型遗传性果糖不耐受线粒体呼吸链缺陷长链脂肪酸氧化酶缺陷新生儿血色病-抗胰蛋白酶缺乏,胆汁酸合成缺陷尼曼匹克病溶酶体storage缺陷先天性糖基化障碍
13、,糖原累积病溶酶体累积病,脂肪酸氧化缺陷有机酸血症尿素循环障碍,35,代谢性肝病,肝功能衰竭,尿氨基酸血氨基酸尿有机酸血氨血糖血气分析,高氨血症,低血糖,乳酸增加,型糖原累积病果糖不耐受半乳糖血症糖原合成酶缺陷,三羧酸循环障碍丙酮酸脱氢酶缺陷,36,代谢性肝病,高氨血症,100umol/L10,血PH、HCO3-,无酸中毒,代谢性酸中毒,有机酸检测,有机酸血症,血氨基酸检测,特异性氨基酸增加,氨基酸正常,尿有机酸检测,正常/低,高,血瓜氨酸,正常/升高,低,一过性高氨血症,氨甲酰基磷酸合成酶缺陷,鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷,酪氨酸增加,精氨酸增加,蛋氨酸增加3倍,鸟氨酸增加,精氨酸血症,Citr
14、in缺陷（SLC25A13基因）,NICCD尿大量半乳糖醇 瓜氨酸、苏氨酸 酪氨酸、蛋氨酸 增加基因诊断,CTLN2儿童成人 发病多见精神神经 症状严重,高鸟氨酸血症,高氨血症,同型瓜氨酸尿症（HHH）,37,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,38,血清-GT对婴儿胆汁淤积的诊断,进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断和鉴别诊断,39,血清-GT对婴儿胆汁淤积的诊断,PFIC1、PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断,40,定义,流行病学,胆汁淤积症
15、发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,41,治疗,常用利胆退黄药物熊去氧胆酸苯巴比妥腺苷蛋氨酸考来烯胺肾上腺皮质激素中药大黄、茵栀黄微生态制剂,替换肠肝循环有毒的疏水性胆盐增加肠肝循环中胆汁酸疏水指数促进肝细胞、胆囊分泌胆汁保护肝细胞（拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性）免疫调节和抗炎作用、抑制肝细胞病理过程剂量：10-20mg/kg.d，BID，PO,诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和Na+- K+-ATP酶活性，促进胆汁排泄剂量：3-5mg/kg.d，PO,一种含硫的氨基酸类
16、似物促进腺苷蛋氨酸依赖性物质质膜磷脂的合 成，恢复细胞膜流动性，通过转硫基反应促 进解毒过程中硫化物的合成提升Na+-K+-ATP酶活性促进胆汁酸转运，增加胆盐的摄取和排泄剂量：500-800mg.d，IVD,一种阴离子结合树脂在肠道与胆汁酸结合，增加胆汁酸排泄剂量：250-500mg/kg.d，PO,消除肝细胞肿胀，减轻黄疸延迟肝组织纤维化剂量：泼尼松：1-2mg/kg.d，PO应用需谨慎，绝非常规应用仍以对因治疗为 主。,中成药利胆作用微生态制剂有报道,42,治疗（营养治疗）,营养途径肠内营养是营养治疗的首选方式：方法简单、方便、安全营养成分多样且经济能维持消化道正常生理功能防止消化道萎缩
17、减少消化道细菌移位,43,治疗（营养治疗）,当经口喂养不能满足患儿的营养需求，并出现以下情况时可以选择鼻饲和造瘘：反复持续呕吐有胃食管反流症状口腔感染或拒食胃排空时间延迟有面部畸形，如唇颚裂重症肝炎神志改变者需要注意避免由鼻饲和造瘘引起的相关并发症。,44,治疗（营养治疗）,当出现以下指征时需要给予肠外营养：重症肝炎并消化道出血腹胀明显，疑似肠梗阻胃肠道穿孔合并重症胰腺炎,45,治疗（营养选择）,能量密度能量密度1 kcal/ml 的配方适合大多数患儿。胆汁淤积性肝病患儿每天饮食中热量摄入量通常为同龄正常儿童推荐量（RED）的120%-150%标准配方能量密度为0.67 kcal/ml，如果患
18、儿出现腹水可选用高能量密度1.32.0 kcal/ml。,46,治疗（营养选择）,渗透压配方奶的渗透压是决定患儿能否耐受喂养的重要因素。如果配方奶的渗透压超过婴儿体液渗透压浓度，可导致渗透性腹泻，因此适宜的配方奶渗透压浓度为300 mmol/L。,47,治疗（营养选择）,氨基酸一般情况下胆汁淤积性肝病患儿不限制蛋白质摄入无肝性脑病患儿的蛋白质推荐摄入量为3-4g/(kgd)有肝性脑病时则应限制蛋白质的量，推荐摄入量0.5-1.0 g/(kgd)支链氨基酸配方能改善胆汁淤积性肝病患儿氨基酸不平衡的问题。,48,治疗（营养选择）,脂肪：胆汁淤积性肝病患儿应选用中链三酰甘油。,49,治疗（营养选择）
19、,补充适量的脂溶性维生素 Vitamin K1 2.5-5 mg/(kgd) Vitamin E 15-25 IU/(kgd) Vitamin D 400 IU/d Vitamin A 5000-25 000 IU/d水溶性维生素不少于正常剂量补充元素Fe 3-6 mg/(kgd)推荐补充元素Zn 1 mg/(kgd)按推荐量补充其他矿物元素,50,治疗（营养选择）,51,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,52,相关小问题,No,53,相关小
20、问题,肝功能指标不断恶化,抗CMV治疗选用更昔洛韦连续使用2周,肝功能指标已改善,不予治疗,54,相关小问题,肝外型胆管闭锁根据闭锁的部位可分为型（图12.16.1.2.1-0-4AD）。其中型为一类，占肝外胆管闭锁的80%90%，称为不可矫治型。型为另一类，占10%20%，属于可矫治型，预后较好。,55,相关小问题,为肝移植做前期准备。腔镜治疗效果经随访评估已明显不如开腹手术。相关胆管炎治疗难度大。,56,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,57,预后,仍有40的婴儿肝内胆汁淤积症病因不明。但随患儿年龄的增长，80的特发性婴儿肝炎综合征患儿症状会完全消退。20患儿逐渐向慢性肝病进展。预后不良的因素包括患儿有阳性家族史，父母为近亲结婚，患儿低-GT，出现肝硬化或肝严重纤维化等。将来会有新的疾病不断被认识。,58,小结,婴儿胆汁淤积性肝病病因复杂首先应鉴别肝内与肝外胆汁淤积肝外胆道闭锁应早期手术治疗肝内胆汁淤积病因复杂，应早期诊断,59,60,
