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1、胆汁淤积和自身免疫性肝病诊治专家共识(PPT课件),概述,总字数：18380推荐意见：24条参考文献：58条,参加本共识撰写和讨论的专家人员名单（排名不分先后，按姓氏汉语拼音为序）陈成伟 成 军 窦晓光 段钟平 范建高 傅青春 高春芳 韩 涛 韩 英 侯金林 胡和平 胡锡琪 黄建荣 贾继东 刘玉兰陆伦根 马 雄 茅益民 南月敏 牛俊奇 邱德凯 任 红 尚 佳 唐 红 王贵强 王建设 王吉耀 王 磊 王宇明 魏 来 谢 青 谢渭芬 许建明 徐铭益 徐小元 杨长青 杨云生 尤 红 曾民德 张文宏 张跃新 庄 辉 周新民 邹晓平,胆汁淤积定义,可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡,肝内外各
2、种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态,疾病定义,病情进展,瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等早期常无症状仅表现为ALP和GGT水平升高,临床表现,自身免疫性肝病,定义一组免疫介导的肝脏损伤分型以胆系损害及胆汁淤积为主型原发性胆汁性肝硬化/胆管炎（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）以肝炎为主型自身免疫性肝炎(AIH)重叠综合征,胆汁淤积性肝病定义,肝内和肝外胆汁淤积,肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管(15m，亦称闰管或Hering管)及小叶间胆管(15-100m)病变或阻塞所致胆汁淤积,间隔胆管(100m)、区域胆管(300-400m)、节段胆管(400
3、-800m)、左右肝管、胆总管至肝胰壶腹的病变或阻塞所致胆汁淤积,肝内胆汁淤积：,肝外胆汁淤积：,本共识主要介绍肝内胆汁淤积性肝病,肝内和肝外胆汁淤积,部份患者可同时有肝内和肝外部分病变如胆汁淤积持续超过6月，则称为慢性胆汁淤积,大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而原发性硬化性胆管炎(PSC)可累及小和大肝内胆管和/或肝外胆管,胆管结构,肝内胆管模式图,Scheuer PJ,Lefkowitch JH.Liver biopsy interpretation.2006,肝外胆系及其动脉供应,黄疸和胆汁淤积的区别和联系,胆红素升高致使皮肤、粘膜和巩膜发黄显性黄疸：血清总胆红素34mol/L隐性黄
4、疸：血清总胆红素17.1-34mol/L之间,黄疸,胆汁淤积,主要临床表现：高胆红素血症瘙痒皮肤黄色瘤及色素沉积脂肪泻等,黄疸和胆汁淤积的区别和联系,并非所有胆汁淤积都出现黄疸，反之亦然,GRADE系统证据质量及推荐强度等级,GRADE系统证据质量及推荐强度等级,胆汁淤积性肝病诊断标准,胆汁淤积性肝病：肝脏生化检查发现ALP超过正常上限1.5倍，且GGT超过正常上限3倍,进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)1和2型及良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)等，GGT可不高,肝脏生化检查发现ALP超过正常上限1.5倍，且GGT超过正常上限3倍可诊断胆汁淤积性肝病(B1)。但在PFIC 1和2型及BRI
5、C等，GGT可不高(B2)MRCP或超声内镜不能明确诊断时可考虑进行ERCP(A1)腹部超声是区分肝内和肝外胆汁淤积首选影像学检查方法，胆总管扩张且内径超过8mm以上提示肝外梗阻(C1)。当腹部超声不能明确胆管扩张时，推荐行MRCP和/或超声内镜检查，并检测病毒性肝炎标志物和肝病相关自身抗体如AMA等(C1)对于无法解释的肝内胆汁淤积且AMA阴性者应考虑肝活组织检查(C1)。对于AMA阴性及肝活组织检查未能确诊患者，有条件者可考虑基因检测(C1)胆汁淤积早期，仅有胆汁淤积相关酶学指标(ALP和GGT)和胆汁酸升高，可不出现黄疸。黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病(B1),共识推荐意见
6、-疾病的诊断,推荐意见,治疗原则,注释：PBC：原发性胆汁性肝硬化；PSC：原发性硬化性胆管炎；UDCA：熊去氧胆酸,熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸可用于治疗多种肝病所致的胆汁淤积,共识推荐意见-疾病的治疗,免疫机制介导的胆汁淤积需充分权衡治疗收益和可能的不良反应，可试用肾上腺糖皮质激素(1B),积极内科治疗无效时也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗(1C),出现严重肝衰竭者可以考虑肝移植(1A),熊去氧胆酸,10-15mg/kg/日(A1),S-腺苷蛋氨酸,初始治疗使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或静脉注射，共两周维持治疗，使用SAMe片，每日1.0-2.0g(B1),常见胆汁淤积性
7、肝病诊断和治疗,Gastroenterology 2010；139:1481,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,原发性胆汁性肝硬化/胆管炎（Primary Biliary Cirrhosis/Cholangitis,PBC）,肝细胞,胆管,肝内小叶间胆管损伤,发病率逐年增加,Selmi C,Bowlus CL,Gershwin ME,Coppel RL.Lancet2011;377:1600-9.,Bile toxicity,Cholangitis,Fibrosis,Cirrhosis,HCC,Immune Response,PBC自然史,Bilirubin,Bile d
8、ucts,Fibrosis,Selmi C,et al.Lancet2011;377:1600-9.,Duration:years to decades,符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC(A1)：(1)反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。(2)血清AMA或AMAM2阳性。(3)肝脏组织病理学符合PBC。,PBC诊断,目前UDCA是唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞推荐剂量为13-15mg/kg/d，分次或一次顿服，长期服用（A1)对疾0病早期患者(病理学分期为III期)使用巴黎
9、II标准评估生物化学应答：UDCA治疗1年后，ALP及AST1.5ULN，总胆红素正常；对中晚期患者(病理学分期为IIIIV期)使用巴黎I标准评估生物化学应答：UDCA治疗1年后，ALP3ULN，AST2ULN，胆红素1mgdl(C1),PBC治疗建议,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al.,N Engl J Med,1991,0,1,2,UDCA能改善PBC病人的胆汁分泌,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot
10、et al.,Hepatology 2000,95%C.I.,UDCA,Placebo,UDCA能够抑制早期PBC病人的肝脏纤维化进程(n=103),无严重肝纤维化或肝硬化,Pares et al.,Gastroenterology 2006,Survival of Patients with PBCwith Biochemical Response to UDCA,Survival,Years,Mayo Score,Spanish control population,UDCA Responders(n=117),Response:AP-Reduction 40%after 1 year(1
11、17 of 192 patients=61%),AMA阴性，但具有典型肝内胆汁淤积生物化学改变且活组织学检查符合PBC病理学特征患者，被称为AMA阴性PBC在西方文献报道仅有约510%的患者表现为AMA阴性，而在我国文献报道AMA阴性PBC患者约占1540%，这也为我国PBC的正确诊断增加了难度抗Gp210抗体及抗Spl00抗体对PBC诊断有高度特异性，但敏感性较低。在临床中疑诊PBC但AMA阴性者，可行上述两种特异抗体检测以协助诊断。目前为止，对于临床高度怀疑PBC但AMA阴性的患者，进一步行肝穿刺病理活组织学检查仍是确诊的唯一手段。,AMA阴性PBC,重叠综合征的诊断需满足两种疾病诊断标准
12、中每种疾病至少两条。PBC诊断标准如下：(1)ALP2ULN或GGT5ULN；(2)AMA或AMA-M2阳性；(3)肝组织活组织学检查显示汇管区胆管损伤AIH诊断标准如下：(1)ALT5ULN；(2)IgG2ULN或SMA阳性；(3)肝活组织学显示中度到重度淋巴细胞、浆细胞界面炎(C2)对于PBC-AIH重叠综合征尚无统一治疗方案，以UDCA为一线治疗，无应答者联合免疫抑制剂治疗(C2)。,PBC-AIH重叠综合征,难治性PBC的原因,UDCA的剂量、依从性、UDCA的生产厂家、合并用药、患者的饮食及环境等诸多因素 PBC-AIH重叠综合征 同时合并有其他病毒性肝炎感染（如HBV/HCV）往往
13、有血脂的异常，这些患者可同时存在脂肪性肝病 合并有遗传或代谢性肝病 同时伴有多种自身免疫性疾病晚期PBC,对UDCA应答不完全的患者尚无统一治疗方案，UDCA联合布地奈德、贝特类药物、OCA可能有效，但长期疗效仍需进一步研究(C2)UDCA是否可用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗，尚无明确的证据；但如果组织学上有PBC证据，可开始UDCA治疗(C1)对终末期PBC患者建议行肝移植，指征包括：难治性腹水、反复发作的自发性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固性皮肤瘙痒和血清总胆红素超过103umol/L(A1),PBC治疗建议,Efficac ofObeti
14、cholic Acidin Patients With PBC and Inadequate Response to UDCA,Hirschfield GM,et al.Gastoenterology 2015,Efficacy ofObeticholic Acidin Patients With PBC and Inadequate Response to UDCA,Hirschfield GM,et al.Gastoenterology 2015,原发性硬化性胆管炎(PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞性纤维化,对于具有胆汁淤积生物化学表现的患者，若胆道成
15、像具备PSC典型表现，且除外其他原因所致者可诊断PSC(1A)对于疑诊PSC患者，应进行胆道成像检查，且首选MRCP(1B)。肝活组织检查对于诊断胆道影像学检查无异常的小胆管型PSC患者是必需的(IB)对于诊断PSC，肝活组织检查不是必需的，但可以评估疾病的活动度和分期，还可用于协助判断是否重叠其他疾病如A1H等(2B)对于疑似PSC患者应检测抗线粒体抗体，以除外PBC(2B)。对于疑似PSC患者应至少检测1次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B),PSC,确诊PSC患者，可尝试使用UDCA治疗(2C)，但不建议给予大剂量UDCA治疗(28mg/kg/d)(1A)对主胆管显著狭窄、伴有明显
16、胆汁淤积和(或)以胆管炎为主要症状的PSC患者，可行ERCP球囊扩张治疗以缓解症状(1C)。不建议明显胆管狭窄的PSC患者支架置入常规治疗，严重狭窄患者可采用短期支架(2C)。PSC患者胆管成像结果显示明显狭窄者，需行ERCP细胞学检查、活组织检查等以排除胆管癌(1C)。PSC患者行ERCP需预防性使用抗生素，以减少胆管炎发生几率(2C)。条件允许的情况下，PSC肝硬化失代偿期患者应优先考虑行肝移植治疗以延长患者生存期(1B)。,PSC,符合以下4条标准时可诊断IgG4-SC：(1)特征性胆管影像学表现：肝内和(或)肝外胆管壁增厚、弥漫或节段性狭窄；(2)升高的血清IgG4水平135mgdl；
17、(3)同时并存有自身免疫性胰腺炎、IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化；(4)组织病理学特征性表现：标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化；：IgG4阳性的浆细胞的浸润(每高倍视野中IgG4阳性浆细胞10个)；：轮辐状纤维化；：闭塞性静脉炎。,PSC与lgG4-SC的鉴别诊断,对于确诊PSC的患者，建议行结肠镜检查并活组织检查评估结肠炎情况(IB)；伴发结肠炎者，建议每年复查1次结肠镜检查(2B)，无结肠炎表现者每35年复查1次(2c)。每6个月1年对PSC患者行影像学及CAl99检查以筛查肝胆管恶性肿瘤(2D)。,PSC,大多能自愈，无须特殊药物治疗,常见胆汁淤积性肝病诊断和治
18、疗,急性病毒性肝炎,可选用UDCA和/或SAMe(1B),首先选用抗HBV和HCV药,有胆汁淤积表现,首先选用抗HBV和HCV药物,慢性乙型和丙型肝炎,酒精性肝病合并胆汁淤积,MDF评分32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证：推荐使用肾上腺皮质激素治疗，40mg/d使用4周，然后减量维持24周或者停药，并应用UDCA和/或SAMe(1B),酒精性肝病合并胆汁淤积提示预后不良,主要治疗措施,重症病例,首先去除病因和诱因并以饮食、运动和行为纠正非药物治疗为主(C1)同时根据患者的代谢紊乱特点进行个体化治疗(包括改善胰岛素抵抗、降血脂和减重等)，可选用UDCA和/或SAMe(C1),非酒精性脂
19、肪性肝病合并胆汁淤积,非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积,遗传性胆汁淤积性肝病,长期随访发现，囊性纤维化相关的肝病（CFALD）可发生于1/3的囊性纤维化患者CFALD：肝肿大、肝功能异常及肝脏超声检出肝脏内见数量及大小不一的无回声占位病变可诊断(C2)未证实对CFALD有长期疗效的治疗方法(C2)UDCA(2030mg/kg/日)可改善CFALD的肝功能和组织学指标(C1)日常生活严重受限或者终末期患者考虑肝移植治疗(B1),1型,2型,3型,进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC),PFIC为少见的发生于幼儿和青少年期的慢性进展性胆汁淤积疾病,UDCA可改善部分PFIC3患者的血清肝功能指标(C2
20、),部分胆汁分流对PFIC1和PFIC2的临床和生化指标有益(C2),PFIC尚无有效的治疗方法(C2)。晚期患者推荐予以肝移植(B1),特征：低GGT、严重瘙痒和各种肝外表现,良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC),Alagille综合征,尚无有效的治疗方法部分胆道分流可缓解其严重瘙痒(C2),主要发生于儿童及青少年：由JAG1或Notch2基因缺失导致胆汁淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少及心血管系统、眼、骨骼、面部异常为特征的多系统损害,ICP诊断依据妊娠期瘙痒；血清ALT水平以及空腹胆汁酸和甘胆酸水平升高；除外其他原因的肝功能异常或瘙痒。产后肝功能完全正常后，可确诊ICP(B2)。治疗ICP产妇自
21、发性或医源性早产率增加(B1)UDCA和SAMe可用于妊娠第二或第三期有胆汁淤积且有症状的患者，可缓解瘙痒并能改善血清肝功能指标(B1)，但缺乏有关胎儿保护和并发症减少数据(C2)。凝血酶原时间延长时应补充维生素K(C2)。分娩时间应根据个体情况决定(C2)。,妊娠肝内胆汁淤积(ICP),肝外表现及处理,瘙痒,疲劳,骨质疏松,脂溶性维生素缺乏,肝外表现的处理-瘙痒,上述治疗无效者可考虑选用紫外照射、血浆置换和体外白蛋白透析及鼻胆管引流等可改善胆汁淤积性瘙痒(C2)。药物和其他方法疗效不佳的患者可考虑肝移植(C2),肝外表现的处理-疲劳,肝外表现的处理-骨质疏松,肝外表现及处理-脂溶性维生素缺乏,待解决的问题,尽管近年来在胆汁淤积性肝病的诊断和治疗方面有不少进展，但该领域仍面临诸多问题和挑战有关胆汁淤积的发生机制尤其是其分子机制还有很多未阐明胆汁酸转运蛋白遗传和变异对胆汁淤积性肝病发生和发展的影响胆汁淤积中胆汁酸的成分及其对肝脏及全身的影响如何胆汁淤积性肝病诊断标志物及诊断标准需进一步完善和验证治疗上尚需要更有效的药物和方法等,
