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1、从指南变迁看吸入型糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位,318,105.0222015/01/06-2016/01/06仅供医疗专业人士参考,山东省千佛山医院 宋英华 2015.7.18,沉思。,从指南变迁看吸入型糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位,318,105.0222015/01/06-2016/01/06仅供医疗专业人士参考,预计到2020年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位，全球死亡原因的第3位,中国数据：慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高,我国对7个地区20245名成年人进行调查,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%1,1.慢性阻塞性肺疾病急性加
2、重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11.2. Zhong N,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;176:753-760,慢阻肺患者每年约发生0.53.5次急性加重,中国调查研究数据2,COPD 是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。 吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是COPD 发生的重要原因。这种慢性炎性反应可以导致肺实质破坏(导致肺气肿)，同时破坏正常的修复和防御机
3、制(导致小气道纤维化)。 COPD是当前全球第4位的死亡原因COPD是唯一一种致死率持续上升的常见疾病2,GOLD2015对于COPD的定义,1 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2013. 2 Gross NJ, et al. Novel Antiinflammatory Therapies for COPD. CHEST ,2012, 142(5):13001307.,慢性阻塞性肺疾病全球倡议 GOLD
4、 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,其目的是为了提高对COPD 的认知，引起对COPD 早期发现、管理及预防的重视。,GOLD2015的主要内容,1 COPD 的定义2 COPD的病因3 COPD诊断、评估、治疗4 COPD稳定期的管理5 急性加重期的管理6 COPD 并发症,COPD未满足的需求,急性加重的治疗效果不佳疾病进展无显著改善对死亡率无影响对并发症无影响,无有效的抗炎治疗,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志. 2013, 36(4)
5、: 255-264.,COPD的危险因素,环境因素,个体易感因素,COPD发病机制：以气道炎症为中心,诱发因素,COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。,Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564,Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2000; 343(4):269-80.,COPD的病理,COPD气道受限的病理机制,
6、COPD,正常,肺泡接触保持气道张开,黏液高分泌（腔道堵塞）,肺泡接触破坏 （肺气肿）,黏膜和支气管炎症和纤维化（闭塞性支气管炎）,2015GOLD指南：慢阻肺的评估包括四个方面,症状肺功能急性加重风险合并症,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2013: 12-14.,慢阻肺的诊断,根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等综合分析诊断的金标准是肺功能检查胸部X线检查 有助于确定肺过度充气的程度及与其
7、他肺部疾病相鉴别,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(4): 255-264.,要点：我们是否应该放弃FEV1/FVC0.70检查气道阻塞？否,对应要点：我们是否应该放弃FEV1/FVC0.70检查气道阻塞？是,是时候觉醒了！,是否由GOLDen 睡眠药物引起？,GOLD和固定比率,修改轻度气道阻塞定义方法的需求,正常或FEV1/FVC0.70在诊断COPD中的下限：基于证据的综述Firdaus A.A. Mohamed Hoesin, Pieter Zanen*, Jan-Willem J. La
8、mmers,男,女,olak Y et al. CRJ 2013.,是时候改变了吗？,Rennard SI et al. AJRCCM 2013.,是时候改变了吗?,COPD的诊断 2016?,COPD相关暴露风险症状与COPD一致临床体征与COPD一致肺功能检查和/或一种影像检查与COPD一致,28,中国慢阻肺患者的特点,陈亚红等. 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753,2007年9月至2008年12月，在全国11家医院进行多中心问卷调查，共收集有效问卷1698份。,中国慢阻肺患者中，近2/3属于C/D级（高风险），过去1年平均急性加重发生次数为2次,28,29,CO
9、PD个体化治疗基础：综合评估,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015,29,ICS/LABA：GOLD 2015推荐的稳定期C/D级患者的一线治疗选择,1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20152. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013
10、;36(4):255-264.,规律吸入ICS/LABA，能改善FEV1占预计值%60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率,30,COPD的管理-药物,GOLD 2014,GOLD指南对急性加重期激素方案的变更,GOLD推荐：单独雾化布地奈德可替代口服激素治疗急性加重,33,ICS/LABA针对慢阻肺发病机制核心和主要病理学改变作用协同5，机制互补,1. ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854.2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-59.3. Barnes PJ.J Al
11、lergy Clin Immunol 1998; 102(4 Pt 1):531-8.4. Johnson M, et al. Chest2001; 120(1):258-70. 5. Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.,33,REDUCE研究6个月内，再次急性加重的患者比例无差异,36.8%,35.9%,HR(90% Cl): 0.95(0.70-1.29),Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in
12、 acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg 5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。,REDUCE研究患者总体生存率无显著差异,5天治疗组,14天治疗组,患者生存率（%）,时间（天）,P0.05,Leuppi JD, Schuetz P, Bin
13、gisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg 5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。,REDUCE研究需要机
14、械通气治疗的患者比例相当,13.6%,11.0%,HR(90% Cl): 0.78(0.37-1.63）,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究
15、，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg 5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。,REDUCE研究结论1：,1.Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-223
16、1.2.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,全身激素5天治疗效果与14天疗效相当,但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用2,全身激素应用带来的副作用,食欲亢进,上腹痛,神经精神疾病,失眠,近端肌肉无力,肌肉痉挛,手震颤,踝部肿胀,皮肤病变,脂肪代谢障碍,月经不调,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,患者比例(%),吸入疗法较口服/静脉给药，优势显著,1.杨湘永等.医学临床研究。2010;27(6):1
17、113-1114.2.钟佰强等.浙江预防医学.2009;21(7):76-773.张海清等。中国实用医药,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255,1,3,3,3,3,3,3,4,3,1,3,1-3,布地奈德在权威指南的推荐地位,GOLD2014推荐： 雾化布地奈德可替代口服激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重,1.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updat
18、ed 2014.2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.,临床上可单独雾化吸人布地奈德混悬液替代口服激素治疗雾化吸入布地奈德联合支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重,雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对肺功能改善与甲强龙相当,FVC：用力肺活量,组间P0.05,Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520,一项随机平行设计的研究，纳入86例中重度COPD急性加重患者，随机分成三组，全身激素组(n=33)：甲强龙40mg 每天一次
19、静脉用药；布地奈德1组(n=27)：布地奈德2mg 每天两次 雾化吸入；布地奈德2组(n=26)：布地奈德4mg 每天两次 雾化吸入。主要观察指标：动脉血气、肺功能指标等。,雾化吸入布地奈德治疗AECOPD较全身激素胃部不良反应更少,Wang DD,etal.Guide of China Medicine.2013;11(7):26-27.,一项随机对照研究，纳入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成布地奈德组：布地奈德2mg bid 雾化吸入；全身激素组：氢化可的松琥珀酸钠200mg/d 静脉注射 3天后改用强的松10mg 口服 tid 疗程7天。主要观察指标：肺功能、动脉血气等
20、。,患者例数（N）,雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对患者血糖无显著影响,陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125.,一项随机对照研究，纳入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者随机分成两组，治疗组(n=26):布地奈德2mg+异丙托溴铵500g，一天两次，雾化吸入；对照组(n=21)：生理盐水4ml+异丙托溴铵500g，一天两次，雾化吸入，疗程均为10天。主要观察指标：雾化治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。,组内比较P0.05组间比较P0.05,组内比较P0.05组间比较P0.05,
21、雾化吸入布地奈德对患者骨密度无明显影响,研究将37例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重 患者分为观察组21 例和对照组16 例，对照组予雾化吸入盐酸氨溴索及特布卡林，观察组在对照组基础上加用雾化吸入布地奈德（2mg bid，连用10天）。观察治疗前及治疗10d 后患者的骨密度并进行比较。,苏稼航, 等.布地奈德短期雾化吸入对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代谢及骨密度的影响.新医学,2011,42(12):815-816.,骨密度（ g /cm2）,P0.05,P0.05,成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2)：105-110.,各种药物在同一雾化器中
22、配伍使用的相容性和稳定性数据,布地奈德与SABA，SAMA混合雾化稳定性佳,SABA:短效2受体激动剂SAMA:短效抗胆碱能药物,雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD？,如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？,陆再英, 钟南山. 内科学. 北京: 人民卫生出版社, 2011:76.,抑制炎症细胞的迁移和活化,抑制细胞因子的生成,抑制炎症介质的释放,增强平滑肌细胞2受体的反应性,糖皮质激素的作用机制,香烟烟雾,氧化应激,NF-B,糖皮质激素受体,HDAC2,糖皮质激素,糖皮质激素抗炎机制,香烟烟雾,氧化应激,NF-B,组蛋白乙酰化,炎性基因e.g. IL-8, MMP-9,HDAC2,氧
23、化应激对糖皮质抗炎的影响,Ito K et al: N Engl J Med 2005,糖皮质激素的抗炎作用机制经典途经、非经典途径,G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187,高剂量激素才可启动非经典途径，快速起效1,两种糖皮质激素受体特性比较,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3
24、,1. 刘晓鸣，等.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册. 2004；31(4)：221-223.2. Buttgereit F, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2002;61;718-722.3. Buttgereit F, et al. Rapid glucocortico
25、id effects on immune cells. Steroids, 2002;67: 529-534.,布地奈德具有适当的水溶性和受体高亲和力的特点，在气道局部的抗炎作用强,卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004：56,布地奈德的酯化作用可有效维持局部药物浓度，抗炎持久,Brattsand R, et al. The Role of Intracellular Esterification in Budesonide Once-Daily Dosing and Airway Selectivity. Clin Ther, 2003, 25: C28-C41.
26、,不推荐的雾化药物,-糜蛋白酶,无证据，无配伍相关数据，禁用超声雾化,氨溴索,我国广泛应用，需专用吸入剂，禁用超声雾化,地塞米松,水溶性大，肺沉积率低，局部抗炎差，HAP轴抑制明显,茶碱,对气道上皮刺激，禁用雾化,中成药注射液,无证据，无配伍相关数据，不推荐雾化,成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组.成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2):105-110.,支修益等. 胸外科围手术期祈祷管理专家共识（2012年版）.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255,糖皮质激素推荐级别最高（ I 类 A 级）,布地奈德是目前唯一FDA批准的
27、雾化吸入糖皮质激素,Szefler SJ,et al. Safety pro budesonide inhalation suspension in the pediatric population: worldwide experience. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004;93:8390.,布地奈德是FDA批准的唯一孕期B类*吸入性糖皮质激素,1. Norjavaara E. et al., J Allergy Clin Immunol. 2003;111:736-742,2. Norjavaara E. et al., J Allergy Clin Im
28、munol. 2003;111:736-742,基于人群的研究1,布地奈德,一项对瑞典1995-1998年出生的293,948名新生儿调查发现，其中2,968名母亲在妊娠早期服用BUD； 结果显示：这些母亲相对于未使用BUD的母亲，出生的新生儿具有正常的胎龄、出生体重、身高，同时没有增加死胎及多胎的发生率。,随机对照研究2,布地奈德,一项随机对照研究中包括319名轻中度哮喘的孕妇，BUD每日治疗剂量400g； 结果显示：这些孕妇出现流产、先天畸形的发生率与对照者相似。,雾化吸入糖皮质激素有助于控制COPD患者的临床症状，改善患者的生存质量。吸入疗法较全身用药更直接、起效快、作用时间长及安全副作
29、用少的优势,总 结,1 周洁白.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的发病机制研究进展. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(4): 288-230.2 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2013. 3林辛锋, 等.肺癌合并慢性阻塞性肺疾病诊治概况调查. 中华医学杂志, 2011, 91(40): 2815-2818.,沉思。,腾飞的山东省千佛山医院欢迎您,谢谢聆听,大容量肺泡灌洗诊疗术,肺鳞癌,于右中间支气管行TBNA检查；TBNA细胞学诊断为肺腺癌；刷检未查到癌胞。,氩等离子体凝固术（APC）,APC典型病例,冷冻治疗技术,冷冻治疗典型病例,内科胸腔镜典型病例,内科胸腔镜典型病例,内科胸腔镜典型病例,支气管镜下支架植入术典型病例,支气管动脉灌注化疗,1. 是呼吸系统疾病诊疗领域的前沿技术2.是引领广大同行勇于开拓诊疗领域的无限动能3.是学科发展强有力的后盾4.是诊疗方面的一个里程碑,呼吸介入诊疗新技术,
