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1、立体化学是研究分子中原子或基团在空间的排列状况，以及不同的排列对分子的物理、化学、生理性质所产生的影响。,异构现象：,立体化学起源于1848年， 法国化学家巴斯德(Pasteur)将外消旋的酒石酸铵钠的结晶，分离成左旋体和右旋体，从而发现了对映异构现象。立体化学是研究化合物分子在三维空间的立体形象与其物理性质，反应性能以及生理活性之间的关系的科学。立体化学已成为化学学科的一个重要分支，研究分子的立体结构与性能之间的关系已成为化学的一项重要内容。,20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致 残，
2、即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。,反应停事件:,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反应停事件,1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市， 抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。1992年，美国食品和医药管理局提出法规，申报手性药物时，必须对不同对映体的作用叙述清楚。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰
3、他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。,构造：分子中各原子间相互结合的顺序（连接顺序） 构型：原子或基团在空间的排列方式 构象：具有一定构型的分子由于单键旋转使分子内的原子或原子团在空间产生不同的排列。问题：二甲基环己烷有多少构造异构体？1，3-二甲基环己烷是否存在构型异构体？ 其中顺式构型是否存在构象异构体？,对映异构体：互为镜象的两种构型异构体。手性：一个物体若与自身镜象不能叠合，具有手性。不能与镜象叠合的分子叫手性分子；手性分子都具有旋光性。能与镜象叠合的分子叫非手性分子
4、。分子的手性是存在对映异构体的必要和充分条件。,2-1 对映异构 旋光性物质（光活性物质）：能使偏振光旋转的物质。 光学活性的物质总是成对出现，一个左旋，一个右旋，互为对映体；,判断分子具有手性的充分必要条件：分子既没有对称面，没有对称中心，也没有四重交替对称轴。一般情况下，只要分子中既没有对称面也没有对称中心，即可判断它是手性分子。 手性分子的几种情况：分子含有手性中心即不对称碳原子（连接四个不同取代基的碳原子）非碳手性中心（Si,N,S,P As以及B等）；非碳原子所形成的不对称四面体（或三角锥体）化合物也有对映异构现象。,一、分子的对称因素和手性,（3）手性膦、手性氮与手性砜类化合物,一
5、、分子的对称因素和手性,（4）含手性轴的化合物：分子的轴上原子不是对称的被取代，而使分子具有手性。,一、分子的对称因素和手性,a.丙二烯衍生物 （具手性轴） b. 联芳基型化合物（具手性轴）,一、分子的对称因素和手性,联苯型,丙二烯型,一、分子的对称因素和手性,（5）手性面分子（分子中无手性中心，无手性轴）,取代对苯二酚双环醚衍生物。,一、分子的对称因素和手性,一、分子的对称因素和手性,下列哪些化合物为手性分子,含手性轴，手性分子,非手性分子,非手性分子,判断下列分子是否有手性：,手性分子的生物作用,手性分子的立体结构与受体的立体结构(受体靶位有互补关系时，其活性部位才能进入受体的靶位，产生应
6、有的生理作用。而一对对映体只有其中一个适合进入一个特定受体靶位，产生生理活性。,手性分子与手性生物受体之间的相互作用,例如：,(+)-多巴（无生理效应）,(-)-多巴（抗帕金森病）,你认为下列阐述中哪些是正确的？哪些是错误的？为什么？,一对对映体总有实物与镜影关系。所有手性分子都有非对映体。所有具有手性碳的化合物都是手性分子。具有R构型的手性化合物必定有右旋的旋光方向。如果一个化合物没有对称面，它必然是手性的。,两个圆偏振光重叠所产生的平面偏振光,二、旋光性和手性的关系,例如，一束平面偏振光在右旋光活性的物质中传播，其右旋圆偏振光比左旋圆偏振光传播的速度快，于是在通过这种物质之后，透射出来的两
7、种圆偏振光重新组合成的平面偏振光的偏振面就向右旋转了一个角度。,二、旋光性和手性的关系,当偏振光通过一个分子对称的介质时，两种圆偏振光受到分子的作用相同，以相同的速度通过这种介质，偏振光原来的偏振面不变，即对称分子无旋光活性。如果偏振光通过由手性分子组成的介质，则右旋圆偏振光从右边接近分子，左旋圆偏振光从左边接近分子，由于分子的不对称性，这两种圆偏振光所遇到的基团不同，不同基团的极化度不相同，所以两种圆偏振光的折射率不同，即两种圆偏振光经过手性分子时所遇到的阻力不同，从而使二者传播的速度不同。,二、旋光性和手性的关系,三、外消旋体,外消旋体（racemic mixture 或racemate）
8、：一对对映体的等量混合物，常用（）或dl表示。 外消旋体是否显旋光性？为什么？ 不显旋光性。因为对映体间旋光角度相 等，而其方向相反，正好相互抵消。,(a) (b) (c) (d),对映体 对映体,(a)与(c)或(d)、(b)与(c)或(d)间彼此不成镜像关系的立体异构体称非对映体。,四、非对映体和内消旋体,(a) (b) (c) (d),含对称面，对位交叉式构象含对称中心。是非手性分子，称内消旋体。,对映体,相同 ,内消旋体,四、非对映体和内消旋体,赤式和苏式：,赤式：两个取代基在同侧。苏式：两个取代基在不同侧。如：,Erythro(赤式),threo(苏式),四、非对映体和内消旋体,酒石
9、酸立体异构体的物理性质,四、非对映体和内消旋体,外消旋体与纯对映体的物理性质不同，旋光必然为零。,（i）外消旋混合物 （ii）外消旋化合物 （iii）固体溶液,外消旋化合物：左旋体与右旋体分子之间有较大亲和力，两种分子在晶胞中配对，形成计量学上的化合物晶体。它们熔点多数高于纯旋光体，溶解度则低于纯旋光体。,外消旋混合物：纯旋光体之间的亲和力更大，左旋体与右旋体分别形成晶体。它们熔点通常低于纯旋光体，溶解度则高于纯旋光体。,外消旋固体溶液:纯旋光体之间，与对映体之间的亲和力比较接近，两种构型分子排列混乱。熔点、溶解度和纯旋光体比较接近。,四、非对映体和内消旋体,2，3，4-三氯戊烷：,四、非对映
10、体和内消旋体,假手性碳原子：,四、非对映体和内消旋体,（一）潜手性中心 非手性分子CX2Y2 如 CH3CH2CH3C-2上的两个H地位相等,（立体化学环境相同）等位（homotopic）关系。,五、潜手性关系,另一非手性分子如丙酸：,C-2的两个H地位并不相等。象CX2YZ分子中的碳原子被称为潜手性中心(prochiral center)；分子中的X被不同于X,Y,Z的基团取代后形成的对映体时，两个基团(X)称为对映异位基团；两个基团的这一关系称为对映异位关系。,(R) (S),五、潜手性关系,前（潜）手性碳和前（潜）手性氢,被取代后，成为手性碳 pro-C被D代后，得S-构型Hs被D代后，
11、得R-构型HR,五、潜手性关系,具有对称面的不饱和键经过加成得到一对对映体，可说明另一种潜手性关系，即 Prochiral face.,如苯乙酮加氢得到外消旋产物-苯乙醇。,（二）潜手性面(prochiral face),从左侧看，OCH的顺序，其转向是顺时针的，称为R面；从右侧看，称为S面。 R面与S面，对映异构关系，称为对映异位面；特殊试剂可辨认。Eg.,五、潜手性关系,六、对映异构体的合成及化学,（一）手性中心的产生非手性分子转化成手性分子 如：正丁烷的氯代，控制条件可得到主要产物2-氯丁烷，该分子存在手性碳，但产物不旋光。为什么？因为得到的是等量的左旋体和右旋体的混合物外消旋体。,为什
12、么会形成外消旋体？,正丁烷的氯代历程中，产生仲丁基自由基中间体平面构型氯从平面上下方进攻机会均等。,六、对映异构体的合成及化学,（二）外消旋化(racemization):旋光物质转变为不旋光的外消旋体的过程.,(1)长期放置，如R-3-苯基-2-丁酮在酸或碱的乙醇水溶液中，通过烯醇化引起消旋化。,(2)由于反应过程中产生碳正离子而消旋化，如：,六、对映异构体的合成及化学,（ 三）外消旋体的拆分,1.接种结晶法 如谷氨酸的的拆分。2.生物化学法 利用微生物或酶在外消旋体的稀溶液中生长时，优先破坏其中一种对映体的方法。3.手性色谱法 用手性的化合物如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等作为吸附剂。如DL丙氨酸
13、的拆分，淀粉为吸附剂，水作洗脱剂，左旋体先被洗脱。4.化学法 基于非对映体的物理性质的差别，设法制成非对映体。用常规分离手段分开，再经一定方法处理使其转换回原来的对映体。拆分试剂：人工合成的；天然产物。光学纯度100%。5.形成分子包和物,例：化学法拆分外消旋酸,（ 三）外消旋体的拆分,外消旋体的拆分实例：,（ 三）外消旋体的拆分,（四）对映体与手性试剂及非手性试剂的反应,一对对映体与非手性试剂反应时，反应速度完全相等。因过渡态也呈对映关系。如：,当与手性试剂反应时，反应速度不相等。,（四）对映体与手性试剂及非手性试剂的反应,（五）手性分子在反应中的立体化学,1.不断裂与手性碳相连的键例如：,
14、未产生新的手性碳，原手性碳构型不变，但构型符号可能改变。,S,1.不断裂与手性碳相连的键,不产生新的手性碳，产物与反应物相比，产物的旋光纯度也与反应物相同。,例如：用氯化氢处理具有100%光学纯度的S-2-甲基-1-丁醇（比旋光度为:-5.756 ）得到的1-氯-2-甲基丁烷也应是旋光纯的（比旋光度:+1.64 ）。,1.不断裂与手性碳相连的键,产生新的手性碳，产物为一对非对映体，且是不等量的。,为什么？,1.不断裂与手性碳相连的键,从中间体构象的稳定性来考察:S-2-氯丁烷的 C3 氯代时两种较稳定的构象,1.不断裂与手性碳相连的键,71%,29%,1.不断裂与手性碳相连的键,2.断裂与手性
15、碳所连的键，随反应机理的不同而不同。可有三种情况：,构型保持；构型翻转；外消旋化。,（五）手性分子在反应中的立体化学,立体化学的结果为反应机理提供有力的证据。如烷烃的卤代：,链增长两种可能：,（五）手性分子在反应中的立体化学,如何确定正误呢？关键考察是否有烷基自由基产生。,使用手性分子，若手性碳上的氢被取代，生成的产物若为外消旋体，则可证实产生了烷基自由基。如：,（五）手性分子在反应中的立体化学,（五）手性分子在反应中的立体化学,2-2 顺反异构一、由双键引起的顺反异构（一）含C=C的化合物, 顺反命名：当W=Y时，(A)为顺式，(B)为反式。 Z-E命名：基团按次序规则排列大小。两个优先（大
16、）基团处于双键同侧，为Z式；反之为E式。,（一）含C=C的化合物,B.顺反异构体数目：N=2n (n为双键数)C.性质： 原因 ： 稳定性: 顺式反式 顺式偶极矩大，分子间引力也大 密 度 : 顺式反式 同上 折射率: 顺式反式 同上 熔 点：顺式反式 同上 加热 顺式反式,（一）含C=C的化合物,（二）含C=N和N=N的化合物 键不能旋转，产生顺反异构。,命名： 1.对于肟(=C=N-OH)、腙(=C=N-NH2 )和其它化合物， 若W=Y，则 (A)为顺式，(B)为反式。 2Z-E法：氮上的未共用电子对在顺序规则中位于H之后。 3偶氮化合物(C)总是顺式或Z型；(D)则是反式或E型。,一、
17、由双键引起的顺反异构,二、脂环化合物的顺反异构 环中的键不能自由旋转，产生顺反异构；也可能出现对映异构体。 对映体 内消旋体 反式异构体 顺式异构体 顺式 反式,一、由双键引起的顺反异构,两个相同的环在相邻原子间并联的稠环化合物，有顺反异构，无对映异构。eg.十氢化萘,二、脂环化合物的顺反异构,按稠合处两个氢原子的空间情况不同，有顺式和反式两种异构体。在反式十氢萘中，两个环己烷是以ee键稠合，它是一个刚性分子，不能转换成aa键稠合的十氢萘形式。而在顺式十氢萘中两个环己烷是以ea键稠合的，它可转换为ae键稠合的构象。如下图：,顺-十氢萘的构象对映体,二、脂环化合物的顺反异构,两种十氢萘的稳定性不
18、同，反式的比顺式的稳定。主要是由于反式十氢萘分子结构较为平展，而顺式十氢萘分子中在C3 、C4 、C5 、C7 位上a键的氢原子彼此靠得较近，存在相互排斥作用，内能较高而表现出相对的不稳定。如图。,二、脂环化合物的顺反异构,两个不同的环并联时，有顺反异构体，也有对映异构体。,二、脂环化合物的顺反异构,一、立体选择反应（stereoselective reaction）定义：同一反应物能够生成两种以上的立体异构物时，其中一异构体或对映体生成较多的反应。,一般为反式消除,60% 20% 20%,2-3 反应过程中的立体化学,2-碘丁烷的消除反应：较稳定的构象得到较多的消除产物。,2-3 反应过程中
19、的立体化学,如4-叔丁基的还原反应，为典型的高度立体选择性,试剂的体积较小，以稳定的产物为主,试剂的体积较大，以优先进攻空阻较小的方位。,2-3 反应过程中的立体化学,二、立体专一反应 (stereospecific reaction)定义：一定立体异构的原料在某种条件下只取得一定构型产物的反应。eg.,2-3 反应过程中的立体化学,二、立体专一反应,二、立体专一反应,符合事实的机理：,反式加成（antiaddition）,二、立体专一反应,二、立体专一反应,二、立体专一反应,立体选择性反应和立体专一性反应,如果一个反应中，有可能生成几种立体异构体，但实际上，只得到或主要得到其中一个立体异构体
20、或一对对映体，这样的反应，称为立体选择性反应（stereoselective reaction）。 由立体构型不同的反应物（顺-2-丁烯和反-2-丁烯）产生立体构型不同的产物（外消旋体和内消旋体）的反应，称为立体专一性反应（stereospecific reaction）,所有的立体专一性反应都是立体选择性的，但反过来就不对了，如对甲苯磺酸的消除反应：,利用立体选择反应可有效地合成某一光学异构体。其有效程度用对映体过量百分数（e.e enantiomeric excess）来衡量。,2-4 不对称合成（Asymmetric synthesis）,光学纯度:手性产物的比旋光度除以该纯净物质的比旋
21、光度称为手性产物的光学纯度。若旋光度与对映体的组成成正比，则光学纯度与对映体过量百分数相等（大致，不够准确）。 手性气相和液相及NMR法更好。对称合成方法有许多种，常用的一种是先在非手性原料中引进一个手性基团，然后再进一步反应，与试剂发生反应的官能团由于受到手性基团的影响，就有可能对两种立体选择中的某一方向更有利。如乳酸的制备方法：,2-4 不对称合成,如乳酸的制备：,外消旋体,2-4 不对称合成,为什么（-）的乳酸过量？Prelog从分子构象分析进行解释：假定能谷的构象体中两个羰基共平面且处于反位。首先将（-）薄荷醇的结构用简式代表：SMLC*OH，即：,2-4 不对称合成,丙酮酸（-）薄荷
22、酯相对稳定的构象体可用透视式表示：,因最大基团处于纸平面的前方，还原剂从后方进攻有利。,2-4 不对称合成,因最大基团处于纸平面的前方，还原剂从后方进攻有利。,Prelog规律：应用类似（-）薄荷醇空间构型的试剂为光活性辅助试剂时，其-酮酸酯的主要还原产物为R构型。,2-4 不对称合成,不对称催化反应（chiral catalysis）： 少量催化剂与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体催化剂作为手性模板控制反应物的对称面，经不对称反应得到新的手性产物，而催化剂在反应中循环使用，达到手性增殖或手性放大作用。 目前手性技术在工业中得到广泛应用，如不对称催化氢化，不对称催化环丙烷化，不对称催化羰基
23、化等。,2-4 不对称合成,如美国孟山都公司在20世纪70年代成功地用不对称催化氢化合成了治疗帕金森病的药物多巴。,S-构型,2-4 不对称合成,（S）-萘普生（S-Naproxen）ee值达96%,非甾体抗炎镇痛的药物,20世纪80年代，一种非甾体抗炎镇痛的新药（S）-萘普生（S-Naproxen）走向市场，年销售额达10亿美元。,2-4 不对称合成,2-5 构象和构象分析 构象：由单键旋转所形成的分子中基团在空间不同排列的立体形象。一、空间张力（steric strain） 用空间能反映空间能力；Es Es =E() + E() + E(r) + E(d),E()：键角张力：表示键角偏离正
24、常键角（109.50）所产生的能量变化，其大小与键角偏离值的平方成正比； E()：扭转张力：连接于相邻原子上的非键基团所处的空间向位，相对于对位交叉构象的空间向位所产生的能量变化，重叠式构象时，扭转张力最大。它是由空间电子效应所引起的。,2-5 构象和构象分析,E(r)：拉伸张力：表示键长偏离正常键长的能量变化，其大小与键长偏离值r的平方成正比。 E(d)：非键张力：表示不成键的基团之间的吸引力和排斥力，它包括范德华力，偶极（电荷）作用力，氢键作用力等。在多数情况下，非键张力常常是范德华力（主要是色散力）作用的结果。,2-5 构象和构象分析,构象异构体：在各种构象中，那些能量处于极小值的构象。
25、 注意：并不是任何化合物都是对位交叉构象所占比例大于邻位交叉构象。eg.,2-5 构象和构象分析,（一）饱和化合物的构象,偶极之间有排斥,分子内氢键有利于构象的稳定,2-5 构象和构象分析,下图各构象的稳定性顺序为：abc。,因a、b中存在氢键，且a中甲基与乙基相距较远。但如果把乙基换成体积很大的苯基或叔丁基，其稳定的构象则为对位交叉式。,2-5 构象和构象分析,（二）含C=C和C=O的化合物(sp2-sp3键的旋转) 11-丁烯分子的极限构象： （重叠式构象） （交叉式构象）,稳定性： A,or B C, or D B A (氢原子重叠式甲基与双键重叠),2-5 构象和构象分析,2羰基化合物
26、：优势构象为重叠式；不同之处：取代基与羰基重叠最稳定。,（二）含C=C和C=O的化合物,如：丙醛的构象,、为重叠式，、为交叉式， 较稳定。,（二）含C=C和C=O的化合物,三、环状分子的构象 （一）环烷烃及其衍生物的燃烧热 小环（环丙烷和环丁烷）的内能，比其它环烷烃高得多，说明存在很大张力；环己烷张力最小。（1）小环 环丙烷：最大角张力，其次扭转张力较高。（2）普通环和环己烷衍生物 环戊烷：平面构象几乎没有角张力；但扭转张力较高。 环己烷：最稳定构象椅型；船型构象不稳定。,环己二醇的构象：,三、环状分子的构象,取代环己酮：,偶极之间存在排斥,2，6-位之间的空间斥力大于偶极间的作用,三、环状分
27、子的构象,杂环的构象：,有利于形成氢键,氧取代亚甲基，无直立氢。,偶极之间的排斥较小,三、环状分子的构象,四、构象分析 通过研究分子的构象来分析分子的物理和化学性质。 在环己烷体系中，取代基在a键与在e键的能量差，称为该取代基在环己烷中的构象能，构象能越大，表示a-取代基的构象越不稳定，而易于通过环的翻转变成e-取代基的构象。,二溴芪PhCHBr-CHBrPh在碘化钾-丙酮溶液中脱溴时，内消旋体比旋光体约快100倍。,内消旋体的优势构象有利于反式消除,四、构象分析,铬酸酐氧化4-叔丁基环己醇，顺式反应速度为反式的3.23倍,因为顺式的张力比反式大，氧化后非键张力解除较大,或从中间体考虑：处于a键的中间体由于空阻更大，分解的速度更快。,四、构象分析,4-叔丁基环己醇，反式乙酰化速率为顺式的3.7倍。,因为羟基处在e键时空间位阻较小较易受到亲核试剂的进攻.或者说,a键取代衍生物在形成过渡态时较拥挤,需要较多的活化自由能.,四、构象分析,有人曾提出cordycepic acid 比旋光度等于右旋40.3，但这个结构式是不可能的，为什么？,四、构象分析,
