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1、第八章 液体药剂,05:50,第一节 概述,一、液体药剂的含义与特点1.概念：药物分散于适宜介质制成液体型制剂（内、外用）2.特点：吸收快 作用迅速 浓度可控 易分剂量 便于服用 稳定性差 运输不便3.质量要求（应具有一定的防腐力、稳定性好） 均相（单一的溶剂)应澄明；非均相应粒子均匀；口服应口感良好；外用应无刺激、过敏等。,二、液体药剂的分类（一）按分散系统分类,溶液（低、高分子）溶胶乳剂混悬剂（粒子） 均相液体 非均相液体,05:50,（二）按给药途径分类,1、内服液体药剂 如合剂、糖浆剂等2、外用液体药剂 皮肤用液体药剂 五官科用液体药剂 腔道用液体药剂,三、液体药剂常用的溶剂,对于半极
2、性药物，既有极性又有非极性部分，如水杨酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性部分(如苯环)插入胶团的油滴(非极性中心区)中，极性部分(如酚羟基、羟基)则伸人到表面活性剂的亲水基之间而被增溶在化学中，极性指一根共价键或一个共价分子中电荷分布的不均匀性。如果电荷分布得不均匀，则称该键或分子为极性；如果均匀，则称为非极性。物质的一些物理性质（如溶解性、熔沸点等）与分子的极性相关。,第二节 表面活性剂,表面活性剂,含义、组成、特点,表面活性剂：能显著降低两相间表面张力的物质组成特点：大多都长链有机化合物，分子结构同时含有亲水基团和疏水基团。结构特点：低浓度时可被吸附在溶液表面,物体相之间交界面称为界面（液
3、固与气相叫表面）接触面之间会产生表（界）面张力。亲水基团易溶于水或易被水湿润。疏水基团具有亲油性表面活性剂在溶液表面层的浓度大大高于溶液中的浓度,常用表面活性剂,阴离子型表面活性剂,肥皂类,高级脂肪酸盐通式:（RCOO）n-Mn+脂肪酸烃链在C11-C13之间具有良好的乳化能力，但易被酸所破坏有一定的刺激性，一般只用于皮肤用的药剂,碱金属皂,有机胺皂,硫酸化物,硫酸化油和高级脂肪醇酸酯类通式:R*O*SO-3Mn+脂肪烃链R在C13-C18之间乳化性较强，较肥皂类稳定，主要用于外用软膏的乳化剂,磺酸化物,脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘磺酸化物等通式：R*SO3-*M+均为目前广泛应用
4、的洗涤剂,阳离子型表面活性剂,表面活性作用：阳离子部分水溶性大、酸性溶液稳定、还具有很强的杀菌作用,氯苄烷铵、溴苄烷铵,杀菌、渗透、清洁、乳化穿透性强、毒性较低主要用作杀菌防腐剂。,氯化十六烷基吡啶,消毒用0.1%水溶液0.5%或0.1%乙醇溶液用作凝胶、栓剂等的防腐剂,两性离子型表面活性剂,卵磷脂,天然两性离子型表面活性剂磷酸型阴离子和季铵盐型阳离子部分不溶于水油脂的乳化作用很强，可以制成油滴很小且不易破坏的乳剂制备注射用乳剂的主要附加剂,非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦类,脱水山梨醇脂肪酸酯类亲油性较强，为油溶性一般用作W/O型乳剂的乳化剂或O/W型乳剂的辅助乳化剂,聚山梨酯类,亲水性强，
5、是水溶性表面活性剂广泛用作增溶剂或O/W型乳化剂,聚氧乙烯脂肪酸类,乳化能力强，O/W型乳化剂。,聚氧乙烯脂肪醇醚类,聚乙二醇与脂肪醇缩合乳化剂或增溶剂通式R*O(CH2OCH2)nH,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,对皮肤无刺激性和过敏性，对粘膜刺激极小，毒性也比其他非离子型表面活性剂小静脉注射用乳化剂,三 表面活性剂的基本特性,（一）临界胶束浓度胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。 临界胶束浓度（critical micell concentration, CMC）：表
6、面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。,CMC的测定1.表面张力法：以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。2.电导法：以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。3.染料法：表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。,庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,（二）亲水亲油平衡值定义：HLB(hydrophile-lipophile balance)系表面活性剂中亲水
7、和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 HLB值范围： HLB 040，其中非离子表面活性剂HLB 020，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。,HLB值计算： (1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂： HLB(2)大多数多元醇脂肪酸酯： HLB20（1S/A） S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。(3)混合的非离子表面活性剂： HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (4)官能团HLB计算法： HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算，须用实验方法加以验证。,Krafft点：离子表面活性剂
8、在水中的溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。,起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点（cloud point）。,（三）Krafft点和昙点,（四）表面活性剂的毒性,一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。非离子表面活性剂口服一般认为无毒性。,表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。阴离子及阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。医学教育网搜集整理非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙
9、烯基非离子表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，目前吐温类表面活性剂仍只用于某些肌内注射液中。,1.增溶剂 药物在水中因加入表面活性剂而溶解度增加的现象，称为增溶。 起增溶作用的表面活性剂称增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。,表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。,四、表面活性剂在药剂中的应用,增溶的原理,当表面活性水溶液达到临界胶束浓度后，表面活性剂分子的疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成胶束。被增溶的物质，以不同方式与胶束结合,增溶的作用,可以使被增溶物的化学势降低，使整个体系趋向稳定,影响增溶的因素,增溶剂的性质药物的性质加入顺序,（一）乳化剂,在两种不相混溶的
10、液体体系中，由于第三种物质的加入，使其中一种液体以小液滴的形式均匀分散在另一种液体中的过程称为乳化。,能起润湿作用的表面活性剂叫润湿剂。润湿剂最适HLB值通常为79。常用的润湿剂有聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、伯洛沙姆。,38,（二）润湿剂,起泡剂指可产生泡沫的表面活性剂，一般具有较强的亲水性和较高HLB值，在溶液中可降低溶液的表面张力而使泡沫稳定。,（三）起泡剂和消泡剂,在产生稳定泡沫的情况下，加入一些HLB值为13的亲油性较强的表面活性剂，其可使泡沫破坏，这种表面活性剂称消泡剂。,（四）杀菌剂,大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子
11、表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂，甲酚磺酸钠等。,（五）去污剂 去污剂或洗涤剂是指用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为1316。常用的有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。,第三节、溶解度与增加药物溶解度的方法,什么是溶解度？指在一定温度（气体在一定压力下），一定量溶剂中溶解药物的最大量,中国药典2010版二部标准凡例中关于溶解度的规定:,极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100m
12、l中溶解；,微溶系指溶质1g(ml)能在溶100不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。,影响溶解度的因素,温度,溶剂,药物性质,粒子大小,溶解度与温度的关系如下：InX=Hf/R（1/Tf - 1/T）Hf0时为吸热，溶解度随温度增加而升高， Hf0时溶解度为温度升高而降低。,溶剂,溶剂；药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。药物分子间的作用力小于药物与溶剂分子间的作用力，则药物溶解度大；反之则溶解度小。,药物的性质,不同的药物在同一溶剂中具有不同的
13、溶解度。原因：1、极性的差异2、晶型和晶格引力的大小有关。 结晶型晶型 无定形,粒子大小,一般情况下，溶解度与药物粒子大小无关，但当药物粒径处于微分状态时，药物溶解度随粒径减小而增加。InS2/S1=2 M/RT（1/r2 - 1/r1）当药物处于微粉状态时，若r2r1 r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1可减小粒径来增大难溶性药物的溶解度,增加药物溶解度的方法,增溶与助溶,制成盐类,使用潜溶剂,助溶：一些难容与水的药物由于加入第二种物质而增加其在水中的溶解度的现象,机理：1、助溶剂与难溶性药物形成可溶性络合物2、形成有机分子复合物3、通过复分解而形成可溶性盐类,制成盐类,一些难溶性鞣酸、弱碱
14、，可制成盐而增加其溶解度,使用潜溶剂,潜溶性：溶质在混合溶剂中的溶解度要比其在个单一的溶剂中的溶解度大的现象。常与水组成潜溶剂的有,水,乙醇,甘油,丙二醇,聚乙二醇300或400,等等,第四节 真溶液型液体药剂,真溶液型液体药剂系指药物以小分子或离子形式分散于溶剂中制成的供内服或外用的均相液体制剂。常用的溶剂为水、乙醇、脂肪油等。属于真溶液的剂型有溶液剂、芳香水剂、醑剂、甘油剂等。真溶液型液体药剂中药物分散度大，吸收快，作用迅速，物理稳定性较胶体溶液、混悬液、乳浊液好。,一 、 溶液剂,系指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清液体制剂。溶液剂的常用制法有溶解法和稀释法。,（1）溶解法,取处方总量约2
15、3量的溶剂，加入药物，搅拌使其溶解，滤过，自滤器上添加溶剂至全量，搅匀即得。对热稳定而溶解缓慢的药物，可加热促进溶解，但挥发性药物或不耐热药物则应在冷却至40以下时加入，以免挥发或破坏损失。难溶性药物可使用增溶剂或助溶剂使其溶解，易氧化的药物应加适量抗氧剂。,（2）稀释法,系将药物的高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液用溶剂稀释至所需浓度。,（3）化学反应法,配制溶液时先将互相反应的药物分别溶解在适量的溶剂里，然后将其中一种慢慢加到另一种药物溶液中，加入同时进行搅拌，反应完成后，滤过，添加适量溶剂，搅匀。,例 复方碘溶液,处方碘 1.25g碘化钾2.5g蒸馏水加至25ml制法：取碘化钾放入容器内，
16、加蒸馏水2ml，搅拌使溶解，再将碘加入溶解，加蒸馏水至全量，混匀，即得。 用途：本品调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿，甲亢等辅助治疗。每次0.1 0.5ml，饭前用水稀释510倍后服用一日3次。,复方碘溶液产品图样,二、芳香水剂与露剂,芳香水剂系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。含挥发性成分的中药材用水蒸气蒸馏法制成的芳香水剂又称为露剂。,芳香水剂与露剂均要求澄明，具有与原有药物相同的气味，不得有异物、酸败等变质现象。芳香水剂多用作矫味、矫臭，有些也具有治疗作用。芳香水剂中挥发性成分易氧化变质，且极易霉败，所以不宜大量配制或久贮。,(1).溶解法(2).稀释法(3).水蒸气蒸
17、馏法,制备方法,挥发物、化学药物做原料,药材做原材料,溶解法,取挥发油或挥发性药物细粉，移至具塞玻璃瓶中加微温水使成全量，振摇15分钟，冷至室温，静置4h8h小时，滤过至澄清，自滤器上加水使成全量，摇匀即得。,稀释法,浓芳香水剂加溶剂稀释成规定浓度的芳香水剂。,水蒸气蒸馏法,取适量中药材于蒸馏器中，加适量水使药材充分浸润，再加水或通入水蒸汽蒸馏，至馏出液约为药材量的6倍10倍后，停止蒸馏，除去馏液中过量的挥发油，滤过至澄清，自滤器上加水使成全量，摇匀即得。,例：薄荷水,处方：薄荷油2ml 蒸馏水至1000ml 制法：取薄荷油，加精制滑石粉15g，在乳钵中研匀，加蒸馏水1000ml，振摇10mi
18、n后用润湿的滤纸过滤，除滤液混浊可再行滤过，待滤液澄明，由滤纸上加蒸馏水至1000ml，即得。,三、甘油剂,药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。举例：硼酸甘油部分甘油发生化学反应温度150易吸潮,四、醑剂,醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液。乙醇60-90与芳香水的区别在哪里？举例：樟脑醑用溶解法制备易挥发遇到水易析出结晶,第五节,胶体溶液型液体药剂,一 概述,含义：胶体溶液型液体药剂系指质点大小在1100nm范围的分散相分散于分散介质中制成的液体制剂。分散介质大多为水，少数为非水溶剂。根据分散相质点的聚集形式，胶体溶液可分为高分子溶液（亲液胶体）和溶胶（疏液胶体）。,二胶体溶液的种类,胶体溶液,
19、高分子溶液,溶胶,高分子溶液（macromolecular solution)：是胶体的一种，在合适的介质中高分子化合物能以分子状态自动分散成均匀的溶液，分子的直径达胶粒大小。,玉米朊，或称醇溶蛋白，英文名ZEIN，日本称醇溶谷蛋白。化学结构：本品较多为疏水的氨基酸相连，同时存在-螺旋体和-折迭片，有氨基末端NH2和羧基COOH，其棒状的分子结构形状及侧链的组成，是形成保鲜薄膜这一独特性质的主要原因。用途：本品因90%左右为食物蛋白，更具有粘结、光亮、疏水、阻氧和易成膜等功效，是广泛应用于医药、食品等行业的绿色产品。,凝胶：溶胶或溶液中的胶体粒子或高分子在一定条件下互相连接，形成空间网状结构，
20、结构空隙中充满了作为分散介质的液体（在干凝胶中也可以是气体，干凝胶也成为气凝胶），这样一种特殊的分散体系称作凝胶。（明胶，琼脂） 形成凝胶的过程称为胶凝,触变胶：触变胶具有触变性，只用机械力(振摇等)，不需加热就可使凝胶变为溶胶；不需冷却，只需静置一定时间，又由溶胶变为凝胶。触变胶常用作混悬剂中的稳定剂，可使微粒稳定地分散于介质中而不易聚集沉降（用于混悬型滴眼液以及注射液）。（硬脂酸铝分散于植物油形成的胶体溶液）凝胶和溶胶的等温互变体系。,高分子溶液的不稳定的表现：（1）陈化现象：高分子溶液在放置过程中会自发地聚集而沉淀的现象。（2）絮凝现象：光线、空气、电解质、pH、絮凝剂等的影响下，高分子
21、的质点聚集沉淀的现象。 带有相反电荷的两种高分子溶液混合时，可因电荷中和而发生絮凝。此时，溶液失去一些性质，如表面活性，水化性等。,溶胶：是有多分子聚合物作为分散相的质点，分散在液体媒中组成的胶体分散体系。（丁达尔现象，布朗运动）用途：通常运用于经亲水胶体保护的溶剂制剂，eg:氧化银溶胶,三胶体溶液的性质,（一）高分子溶液的性质带电性：高分子化合物中的某些基团因解离而带上电荷。带正电的高分子水溶液：琼脂、血红蛋白、碱性染料、明胶、血浆蛋白等；带负电的高分子水溶液：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍（sh）胶、鞣酸、树脂、磷脂、酸性染料、海藻酸钠等。一些高分子化合物所带电荷受溶液PH值影响,（二）渗透压与溶
22、液的浓度有关，在分子量在50000左右的高分子化合物，其渗透压：Cg=RTM+BCg为渗透压，Cg为1L溶液中溶质的克数，R为气体常数，T为绝对温度，M为分子量，B为特定常数。,M-高聚物相对分子质量的平均值；K-比例常数；-与高聚物在溶液中的形态有关的经验数。,（三）黏性 测定高分子溶液的黏度可以确定高分子化合物的分子量。测定粘度的方法主要有：毛细管法（测定液体在毛细管里的流出时间）；落球法（测定圆球在液体里下落速度）；旋筒法（测定液体与同心轴圆柱体相对转动的情况）等，而测定高聚物溶液的粘度以毛细管法最方便，可采用乌氏粘度计测量高聚物稀溶液的粘度。,（二）溶胶的性质（1）双电层结构和稳定性（
23、2）电学性质 具有电泳现象。 （3）光学性质 具有丁铎尔效应（4）动力学性质 有布朗运动。,四胶体溶液的稳定性,（一）高分子溶液的稳定性 稳定性主要是由高分子化合物的水化作用和荷电两方面决定的。水化作用：水溶液中离子和分子一般均以水化离子或水化分子的形式存在。在高分子化合物表面，水分子形成的一层定向排列物水化膜，水化膜阻止高分子化合物分子之间的凝聚。,（二）影响高分子溶液稳定性的因素向溶液中加入大量的电解质，可使高分子凝结而沉淀，此过程称为盐析； 向溶液中加入大量脱水剂，如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生脱水析出； 长期放置因发生凝结而沉淀称为陈化；其他原因如盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响
24、使高分子化合物凝结沉淀，称为絮凝； 带相反电荷的两种高分子溶液混合，产生凝结沉淀； 线性高分子溶液在一定条件下产生胶凝。,（二）溶胶的稳定性,（三）溶胶的稳定性（1）溶胶的稳定性：双电层结构和稳定性。（2）影响溶胶稳定性的因素：a电解质的作用b高分子化合物对溶胶的保护作用c溶胶的相互作用,五胶体溶液的制备与举例,（一）高分子溶液的制备高分子溶液的制备一般采用溶解法。制备时，高分子化合物在溶剂中先溶胀后溶解。溶胀有两个过程：有限溶胀和无限溶胀。 有限溶胀：水分子渗入高分子化合物分子间的空隙中，与高分子的极性基团发生生水合作用而使体积膨胀，最终高分子空隙中充满水分子的过程。 无限溶胀：有限溶胀后，高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液的过程。此过程一般需要搅拌或加热完成。,例如制备明胶溶液时，将明胶碎成小块，在水中浸泡3-4h，使其吸水膨胀，这是有限溶胀，之后加热并搅拌使其形成明胶溶液，这是无限溶胀。淀粉遇水立即膨胀，加热至60-70制成淀粉浆。,（二）溶胶的制备（1）分散法：a研磨法b胶溶法c超声波分散法,（2）凝聚法：物理凝聚法：通过改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成为溶胶的方法。化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶的方法。,
