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1、Bo Wang,Associate Professor of Pharmaceutics,Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,第九章单室模型,9-1 药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍 9-2 静脉快速推注(静注)途径 9-3 静脉滴注途径 9-4 血管外给药途径,9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍,1.给药后药物体内的命运,2.药物动力学定义,3.药物动力学研究方法学,4.什么是模型?,5.模型的作用是什么?,6.药物动力学模型,7.药物动力学模型分类,1.给药后药物体内的命运,给药途经,A
2、DME,2.药物动力学定义,the study of the time course of drug and metabolite levels in different fluids,tissues,and excreta of the body,and of the mathematical relationships required to develop models to interpret such data.,3.药物动力学方法,方法,模型化方法,非模型化方法,(经典)房室模型方法,生理模型方法,基于统计矩理论的非房室模型方法第12章,第16章,4.什么是模型(model)?,5
3、.模型的作用,“好的”“成功的”模型,数学模型，模型,一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、化学、物理等有关现象的认知，采用数学方法简明地阐明其定量关系的方法,能够将科学观察中得到的(大量)数据概括为可表征整个数据的几个数值(即参数),C12H22O11+H2O蔗糖,C6H12O6+C6H12O6葡萄糖 果糖,蔗糖水解速率,蔗糖浓度,一级反应,C12H22O11,时间t浓度t1C1t2C2t3C3t4C4t5C5t6C6t7C7t8C8.,6.药物动力学模型PK Model,在一定的假设条件下，定量阐明、分析给药后血药浓度经时过程的模型方法,易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度
4、与 时间的关系(建立方程式),可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程,便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案,定量评估疾病对药物体内配置的影响，阐明与疾病 相关的体内药物配置改变的机理,判定药物-药物相互作用的机理,预测药物浓度药效的关系,观察(observations)在先，分析(the explanation)其后,模型化方法,7.药物动力学模型分类,(经典)隔室(或房室)模型 Compartmental models,生理模型 Physiological models Physiologically based models,(1)隔室模型,假定人体是由一系列隔室组成，物质在隔室之
5、间可以相互交换情况下，用来分析与解释给药后血液等介质中药物浓度变化规律的药动学模型。,什么是隔室或房室(partment)?,但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性 的组织所构成；,隔室为一虚构抽象的空间，隔室并非一真实的解剖生理区域，,在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内，药物分子转运与分布，具有动力学上的“均匀性”,两类隔室模型,乳突隔室模型Mammilary partmental model,链状隔室模型Caternary partmental model,1)(线性)乳突隔室模型,乳突隔室模型由一中央室和一个以上与中央室进行交换的外周室组成。,中央室往往用来代表血
6、浆和血流丰富的组织,血液中药物浓度的变化中央室中药物浓度变化,药物在血流丰富的组织(中央室一部分)中“迅速”达到分布平衡;,外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。,药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度,t1/2长,外周室,毒性,累积,1,4,n-1,n,3,2,输入(服药),输出(消除),乳突房室模型,常见乳突隔室模型,单室模型,双室模型,输入,输出,输入,输出,三室模型,输出,输入,(线性)单室模型,输出,输入,何为单室模型?,此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合，且体内药物在血浆和血管外组织之间能迅速进行交换(注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀一的
7、空间)；,假定前提：瞬间平衡,血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了这一混合均匀的空间存在同样程度的变化。,此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合。但是，混合均匀需要的实际时间通常很短，常在几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。,单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物而言，单室模型很合理近似代表实际情况。,2,2)链式隔室模型,3,1,输入,链式隔室模型,n,隔室模型,“闭性”隔室模型,输入输出,输入无输出,内源性物质,外源性物质,“开性”隔室模型,线性、乳突、“开性”隔室模型,(2)生理模型,Cp,Vd,QC
8、A,QCV,消除,(器官)清除率(CL)等于血流量(Q)与提取率(ER)的乘积，即CL=QER,器官或组织,隔室模型,kel,不考虑血流量，清除率CL=kelVd,解剖区域生理功能,k12,k21,隔室模型,生理模型,动脉血流量,静脉血流量,9-2 静脉(快速)注射,1.静脉(快速)注射后血药浓度的药动学分析,1)单室模型的数学表征,以静注和一级消除为特征的单室模型示意图,静注(X0),体内药量(X),kel,消除,体内药量的任何改变,药物从体内的消除,消除包括,原型药物经肾的排泄,药物的肝代谢,其它显著的消除过程,消除速度常数,一级动力学,总体消除速度常数(kel)等于各个排泄、代谢及其它可
9、能消除过程的速度常数之和，即,ke:一级排泄速度常数,km:一级代谢速度常数,根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt)用 如下微分方程式表征：,时间0 t 积分(t=0，X=X0(给药剂量),上式 X 是t时刻体内药量，kel 是一级消除速度常数,(表观)分布容积(Vd)(apparent volume of distribution),定义 一比例常数，系体内药量与参比体液如血液/全血中药物浓度之比，即,因此,C0：y-轴截距,2)表观分布容积(Vd)计算,C0:静注后t=0瞬间血药浓度,回归直线向y-轴外推,关于Vd讨论:,Vd 不具衡量解剖空间大小的真实生理意义;,计算得
10、到的Vd 仅是一虚拟空间大小,可看成为达到与血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；,血浆 4L,细胞间液 10 L,细胞内液 28L,生理体液,Vd 为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比;,表观分布容积,大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药物才能扩散进入细胞内；,Vd 能够说明药物在体内的生理分布特征，Vd 小，通常表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，Vd大，通常表示药物的分布会扩大到细胞内液；,许多方面弱碱性药物具有较大的Vd,为什么?,根据非模型化方法计算Vd,Dost 公式,3)计算消除半衰期 t1/2(时间),t1/2
11、 血药浓度降低一半所需要的时间,4)计算一级消除速率常数 k1/2(时间-1),log C t,ln C t,回归分析,5)计算血药浓度经时曲线下面积 AUC,F;CL Vd,AUC计算,理论计算,即如已知 X0,kel 和 Vd,则,线性动力学,Dost 公式,数值近似估算 梯形法(trapezoidal rule),time,concentration,Cn-1,Cn,tn-1,tn,Cp,tp,t1,C1,?,?,?,(n=2),C0:外推估算值,(absorbed)Dose,AUC,给药剂量与 AUC 的线性关系,6)计算清除率 CL(体积/时间),清除率 一衡量药物从体内清除的参数,
12、单位时间内药物的机体清除总量与当时血浆中药物浓度之比(体积时间),指单位时间内含有药物的血浆被机体清除的体积多少,CL,Vd,kel,自变量?因变量?,Effect of quinidine on the pharmacokinetics of digoxin afteran intravenous dose in 6 subjects.Hager et al.N Engl J Med 300:1238-1241,1979.,t1/2 Vd CL hr L/kg mL/min/kg,control 42 10.9 3.08,treatment 44 7.4 1.96,7)体内剩余量,单室模型假
13、设成立情况下，估算参数的方法小结,时间 t1 t2 t3 t4.tp血药浓度测定值 C1 C2 C3 C4.Cp,最小二乘法线性回归分析,斜率,kel,t1/2,C0,表 9-1.常见的药动学参数与符号,2.静注后尿药数据的分析,消除 代谢+排泄,静注(X0),kel,消除,X0,膀胱中的尿液,ke,km,尿样采集方便、非入侵,代谢物,部分或完全通过尿液消除的药物测量尿药排泄,为间接测定生物利用度的方法；,结合粪便中药物排泄，可了解和分析药物排泄途径;,可估算以原型型式或以代谢物消除的比例；,特别可用于儿童用药的体内分析；,估算PK参数;,尿药数据分析与血药浓度分析差别之一,原因,以量(CV)
14、非浓度来表征尿液中药物,产生的尿液体积变化无规律，受许多因素影响，例如,饮食,饮水量,意识,膀胱排空程度,影响排泄速度的尿液pH变化,静注(X0),kel,消除,X0,(X:体内药量),Xu,Xu:经尿排泄的原型药物量,1)尿药排泄(速度)速度的药动学分析(Rate Plot),ke,(ke:肾排泄一级速率常数),(回归)直线斜率:-kel/2.303 y-轴截距:keX0 km=k-ke(假定 ke=krenal),排泄的药量,尿样收集的时间间隔,little by little,fractional or shorter,Table 9-2.尿药速率计算,tmidpoint,log(Xu/
15、t),Slope=-kel/2.303,ke=antilog(y-intercept)/X0,km=kel-ke,无其它排泄途径,2)待排泄尿药量的药动学分析(亏量法,ARE Plot,Sigma-minus method),0 t(尿样采集期)积分,当 t,fe,上式的对数形式:,log(ARE)t,log(ARE)t 线性回归分析斜率-kel/2.303，y-轴截距log(keX0/kel),t,log ARE or log(Xu,-Xu),斜率=-kel/2.303,ke=kelantilog(y-轴截距)/X0,km=kel-ke,Table 9-3.待排泄尿药量的药动学分析(亏量法)
16、,3)尿药排泄速度法与亏量法的比较,采集样品时间长(7t1/2),排泄速度数据通常要比待排泄尿药量数据要离散,可判断消除速度过程,斜率=-kel/2.303,y-轴截距=log(keX0),y-轴截距=log(keX0/kel),一定量原型药物经尿排泄；,获取有效尿药数据的一些要求,分析方法的专属性；,尽可能频繁取样及必要的实验取样延续时间,实验条件的严格控制(一减少pH和排尿量的变化),3.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析,1)研究药物代谢物的意义,Houston JB.Drug metabolite kinetics.Pharmac Ther 15:521-552,1982,Glut
17、ethimide,4-Hydroxyglutethimide,关注代谢物的主要原因,药理作用 毒性 抑制 置换取代,2)生物转化产生的结果,有活性的药物变成无活性的代谢物,有活性的药物变成活性的代谢物,无活性的药物变成有活性的代谢物,有活性的药物变成有反应活性的代谢物,体内原形药物,以原形排泄的药物,形成一代谢物,从体内消除的代谢物,BolusDosing(X0),静注后体内一代谢物以一级动力学配置的单房室模型示意图,原形药物代谢via 代谢物生成,3)代谢物的药物动力学,M,kmel,体内代谢物(量)变化速度,=,此代谢物生成速度,-,此代谢物消除速度,(kel=km+ke),ke,km,X
18、,上式中 X 为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；km为此代谢物一级生成速度常数；kmel为此代谢物一级消除速度常数,积分,此代谢物,原型药物,第一种情况：如果 kmelkel(kel=km+ke),vs,什么是限速步骤 the rate-limiting step？,当 t,kel kmel,平行，t1/2 代谢物原形药物,代谢物消除半衰期受原形药物消除速度的制约,如果 km=kel,或此代谢物生成为原形药物消除的主要途径，可认为此代谢物生成速度制约或限制其体内配置,因为 kmelkel,第二种情况：如果kmel kel,vs,当 t,kel kmel,kel kmel,t1/2代谢物原形
19、药物,代谢物消除半衰期受其自身消除速度的制约,因为 kmel kel,如果 km=kel,第三种情况，如果 kmel 和 kel 数值大小相近,？,neither step is rate-limiting,What changes occur to the chemical of structure parent drugs via drug metabolism?,phase I reaction,phase II reaction,E)What are mon differences between the metabolites and the parent drug concerni
20、ng the physicochemical properties?,oxidation,reduction,hydrolysis,glucuronidation,acetylation,methylation,sulfate conjugation,etc,how about aqueous solubility?,increase?,what kind of metabolites?,glucuronide conjugate,sulfate conjugate,etc,decrease?,what kind of metabolites?,acetylated metabolite,Pl
21、asma concentrations of tolbutamide and hydroxytolbutamide after an i.v.bolus dose of 1 g.Note the concentrations of tobutamide and its metabolite decline in parallel.The volume of distribution of tolbutamide and hydroxy-tolbutamide are similar.From:Matin SB,Rowland M.Determination of tolbutamide and
22、 its metabolites in biological fluids.Anal Letters 6:865-876,1973.,9-3 静脉(恒速)滴注,1.静脉滴注简介,2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征,3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间,4.停止滴注后血药浓度,5.负荷剂量,1.静脉滴注简介,1)静脉给药模式,静脉(快速、瞬间)注射,静脉(恒速)滴注,2)以零级速度给药的途径有,通过输液泵或简单滴注控制的静脉输入,胃肠内的零级吸收，或植入性给药装置,3)静脉滴注给药的优点,准确持续输入药物 落在治疗范围内的恒定的血药浓度水平，适合个体化给药的需求,静脉滴注给药 治疗范围狭窄
23、、半衰期短药物 在一段时间内恒定一致的疗效,无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏,可方便维持或终止药物治疗,可避免静脉快速注射造成的副作用，如在注释部位药物沉淀、重结晶,静脉滴注输液中同时补充电解质和营养物,准确估算全身清除率,4)静脉滴注给药的某些缺点,生产和使用成本高,2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征,均一隔室,输出,kel,X,k0,输注开始后，t 时刻体内药量的变化,输入,以零级输入和一级消除为特征的单室模型示意图,k0:输入速率(质量/时间),L氏变换,“整理”,L氏逆变换,假定表观分布容积(Vd),故,因为 Vd kel=CL,3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间,1)稳态
24、血药浓度(坪浓度),常数,滴注后血药浓度最大值,Css：稳态血药浓度或坪浓度,Css 文献中报道的有效血药浓度,达稳态,输入速度=输出速度,X,HomogenousCompartment,Output(Elimination),k,k0,Input,k0:zero-order infusion rate(unit:mass/time),Homework,k:zero-order elimination rate constant,What is the drug concentration-time course?Does it reach steady state of the level?
25、,2)达到稳态所需的时间,何时达到稳态？,静脉滴注开始后,达到稳态血药浓度Css 90,95,或99%的时间,fss:稳态血浓或坪浓度Css分数,与药物 t1/2 有关,与 k0 和 Css无关,Table 9-4.达稳态血浓或坪浓度分数(fss)与药物半衰期 t1/2 的关系,50%,95%,99%,50%Css,4.停止滴注后血药浓度,静脉恒速滴注时,如经过T后停止滴注,停止滴注后,上式中 t为停止滴注后起始时间,如 T,应用,达Css，测定 kel和t1/2,5.负荷剂量(loading dose)与静脉滴注,静脉滴注,4.32t1/2,95%Css,如何尽可能快达到稳态?,静脉注射负荷
26、剂量(XL)，同时以k0进行静脉滴注,静脉注射,静脉滴注,如果属于线性动力学，相加性,微分,t 达 Css(常数),瞬间达到Css所需的负荷剂量,血药浓度(之和),Bo Wang,Associate Professor of Pharmaceutics,Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,9-4.血管外给药,1.血管外给药途径,2.一级吸收与一级消除模型的数学表征,3.运用残数法估算模型参数,4.吸收时滞,5.ka与kel估算的倒置,1.血管外给药途径,口服给药，p.o.,肌肉注射，i.m.,舌下给药,直肠给药
27、,(许多情况下)透皮给药,给药部位,血液循环,屏障,经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受如下因素的影响,1)药物的理化性质；,2)所使用的剂型；,3)吸收部位的解剖与生理特征,吸收,定义,吸收速度与程度,衡量吸收的参数?,影响药物吸收速度和程度的屏障机理:,理化屏障,稳定性、溶解度、崩解与溶出,油/水分配系数、剂型因素等,与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应,生化屏障,Back to p10,不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用一级或零级动力学表征。,X,均一的隔室,消除,kel,ka,一级吸收与一级处置的单室模型示意图,2.一级吸收与一级消除模型的数学表征,Xa
28、,吸收部位,制剂(X0),浓度梯度,一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。,在吸收部位,上式中Xa 是t 时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量，ka是药物在胃肠道内一级吸收速度常数，-dXa/dt 药物从胃肠道消失的速度。,步骤1 L氏变换,步骤 2 整理,步骤 3 L氏逆变换,上式 Xa(0)=剂量,结论：胃肠道内吸收部位药量 单指数方式降低,=,药物输入速度,-,药物输出速度,=,药物吸收速度,-,药物消除速度,体内的药量变化速度,步骤1 L氏变换,步骤2“整理”,FXa(0),i
29、e,FDose,forward to p5 for F,t=0，X(0)=0,步骤 3 L氏逆变换,上式 FX0 是从吸收部位经吸收到达血液循环系统的药物总量,消除,吸收,Cmax,tmax,吸收相absorption phase,吸收后相post-absorption phase,消除相elimination phase,1)AUC,A.理论计算AUC,Dost 公式,讨论,B.梯型法,2)tmax,at tmax，,Cmax=f(tmax)?,3)Cmax,4)F(生物利用度),(假定清除率恒定),5)总体清除率(CL)与表观分布容积(Vd),3.运用残数法估算模型参数,1)残数法,传统、
30、常规但不准确的方法,在满足ka kel条件下，根据残数法，利用血浓数据估算ka和kel 的初始值。,运用非线性回归程序：可进行模型分析并较为准确估算ka和kel,两项指数项,如 ka kel,C 0,如 ka kel,C 0,大多数情况下ka kel 成立,?,高度的通用性、准确性和应用性,2)运用残数法估算模型(kel 和ka)参数初始值的步骤,ka kel,假定 ka kel,在消除相阶段,尤其是 t,即在血药浓度经时曲线的末段,消除(非吸收)是决定或影响血药浓度水平的主要因素,log C t,即(半对数坐标)消除相末段C t 直线,残数法估算模型参数步骤,作C t 半对数图,对C t消除
31、相阶段数据进行最小二乘法线性回归得斜率,kel,将回归直线反向延长至y-轴得截距,logkaFX0/(Vd(kel-ka),将曲线开始阶段(吸收相)的实验取样时间点代入上式计算,外推理论浓度计算值Ce,Ce-C:residual(残数),log(CeC)t,(吸收相)残数对数值 t,计算(Ce C)残数值,Ce1C1 at t1(=Cr1),Ce2C2 at t2(=Cr2),Ce3C3 at t3(=Cr3),Ce4C4 at t4(=Cr4),(吸收相)残数对数值(Cr=Ce-C)t进行最小二乘法线性回归得斜率，回归直线反向延长至y-轴得截距,ka,logkaFX0/(Vd(kel-ka)
32、,残数法,外推线,残数线,4.吸收时滞(Lag time of absorption),时滞：真实的药物吸收开始时间与给药时间之差,可能的原因：,生理因素如胃空时间和小肠蠕动,药物理化因素如为一弱碱性药物,处方因素如为包衣片,吸收时滞(t0 or tlag)的计算：,作图估算,借助计算机程序进行嵌合,back to p21,5.ka与kel估算的倒置(Flip-flop of ka and kel),1)正常情况下可合理假设和认定 ka kel,kel,ka,但也主观推论,在绝大多数情况下是合理的假设,2)大多数溶液或快速溶出型制剂中药物一小时内至少吸收一半,ka 1.38 0.693 hr-
33、1,但如果药物 kel 0.69 hr-1,易出现ka与kel估算的倒置,kel,ka,通常情况下,此类药物适合口服吗？,3)ka与kel估算倒置定义,(如果一药物具有较大的kel(假设 0.69 hr-1)根据口服等血管外给药后血药浓度数据处理得到的一级消除速度常数kel实际上为一级吸收速度常数ka,而一级吸收速度常数ka 代表一级消除速度常数kel；该药的消除速度大于吸收速度,少数情况下,p.o.,iv bolus injection,vs,kel,kel,=,kel,kel,根据口服数据 得到的 ka,=,kel,5)如何确定根据口服给药的血药浓度数据的得到的是准确的 kel 和 ka 估算值?,4)出现ka与kel估算倒置的典型药物,异丙肾上腺素 isoproterenol 水杨尿酸salicyluric acid,消除半衰期 吸收半衰期,某些缓释剂制,ka kel,flip-flop,
