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1、2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,1,维 生 素 概 述,维生素C生产工艺,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,2,概 述,基本概念 维生素是生物体内一类量微、化学结构各异,具有特殊功能的小分子有机化合物,它们大多需从外界摄取。维生素有以下特点: (1)维生素是天然食物中的一种成分,是一种活性物质,对机体代谢起调节和整合作用。 (2)维生素需求量很小。 (3)大多数维生素在体内不能合成,要从外界摄取。 (4)绝大多数维生素是通过辅酶或辅基的的形式参与体内酶促反应体系。 (5)人体内维生素缺乏时,会发生一类特殊的疾病,称“维生素缺乏症”。维生素并不是补品
2、,人体每日需要量是一定的,多摄入并不一定好,使用不当,反而会导致疾病。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,3,维生素分为脂溶性和水溶性两大类。 脂溶性:维生素A,D,E,K,Q和硫辛酸等。 水溶性:维生素B1、B2、B6、B12、烟酸、泛 酸、叶酸、生物素和维生素C等。,概 述,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,4,生产方法 (1)化学合成法 烟酸、烟酰胺、叶酸、维生素B1、B6、D、E、K等。(2)发酵法 B12、B2,维生素C和生物素,维生素原等。(3)生物提取法 从猪心中提取辅酶Q10,从槐花米中提取芦丁,从提取链霉素后的废液中提取B12等。,
3、概 述,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,5,维生素C生产工艺,维生素C 又名抗坏血酸(Ascorbic acid)是细胞氧化-还原反应中的催化剂,它释放两个氢原子后变成氧化型维生素C,有供氢体存在时,脱氢抗坏血酸可以接受两个氢原子变成抗坏血酸,参与机体新陈代谢,增加机体对感染的抵抗力。用于防止坏血酸和抵抗传染性疾病,促进创伤和骨折愈合,以及用作辅助药物治疗。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,6,维生素C生产工艺,1、化学结构和性质 维生素C(多羟基不饱和内酯衍生物)分子中有两个手性碳原子,故有4种光学异构体,其中L(+)抗坏血酸效果最好,其他三种
4、临床效果很低或无效。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,7,1、化学结构和性质 白色粉末,无臭、味酸、熔点190-192,易溶于水,略溶于乙醇,不溶于乙醚,氯仿及石油醚等。它是一种还原剂,易受光、热、氧等破坏,尤其在碱液中或有微量金属离子存在时,分解更快,但干燥结晶较稳定。,维生素C生产工艺,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,8,维生素C生产工艺,2、莱氏法化学合成工艺,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,9,(1)工艺路线,维生素C生产工艺,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,10,(2)工艺过程 山梨醇发酵
5、菌种 醋酸菌属可使山梨醇氧化成山梨糖,一般用A. Suboxyclans和A. Melangenum。 发酵条件 温度为26-30,最适pH为4.4-6.8。pH4.0以下菌的活性受影响。 用0.5%酵母浸膏为主要营养源,山梨醇浓度为19.8%,通气量1800ml/min,30培养33h,山梨糖收率可达97.6%。 氮源:无机氮源不能利用,使用有机氮源。 金属离子的影响:Ni2+、Cu2+能阻止菌的发育,铁能妨碍发酵,为了使发酵顺利进行,需用阳离子交换树脂将山梨醇中的金属离子去掉。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,11,整个合成过程中必须保持第4位碳原子的构型不变;维生
6、素C的总收率约60%。 C-4内酯化、C-2烯醇化: 酸转化:配料比2-酮基-L-古龙酸:38%盐酸:丙酮=1:0.4:0.3 (质量/体积) 碱转化:先形成2-酮基-L-古龙酸甲酯,加NaHCO3 转化生成维生素C钠盐,经氢型离子交换树脂酸化,在50-55下减压烘干,得粗品维生素C。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,12,3、两步发酵工艺,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,13,3、两步发酵工艺,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,14,3、两步发酵工艺,(1)D-山梨醇的化学合成 50%葡萄糖溶液在75下加入活性炭,用石灰乳
7、液调节pH8.4,加镍催化剂,通氢气,压力3.43MPa ,反应温度140。反应结束后,静置沉降出去催化剂,反应液经离子交换树脂、活性炭处理后,减压浓缩,得到含量60-70%的D-山梨醇,无色透明或微黄色透明粘稠液体,收率约97%。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,15,3、两步发酵工艺,(2) 2-酮-L-古龙酸的微生物发酵 第一步发酵:黑醋酸杆菌(从D-山梨醇到L-山梨糖) 第二步发酵:葡萄糖酸杆菌和巨大芽孢杆菌混合培养发酵罐:气升式反应器,100立方米。(3) 2-酮-L-古龙酸的分离纯化 发酵液中:2-酮-L-古龙酸8%,杂质有菌丝体、蛋白质和悬浮的固体颗粒等。除杂操作:加热、离心。,2022/11/28,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,16,莱氏法是最早生产维生素C的方法,其以葡萄糖为原料,先经黑醋菌发酵生成L-山梨糖,再经丙酮化及NaClO 氧化、水解得到2-酮-L古龙酸钠,然后进行化学合成得到维生素C。 此法存在着很多缺陷,如生产工艺复杂、劳动强度大、生产环境恶劣、易对人体造成伤害,因此人们不断对此工艺进行改进。,