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1、多发性骨髓瘤继发肾损害引发的思考,.,交流 内容,如何关注肾损害，从而减少骨髓瘤的误诊率？如何规范化治疗，最大程度改善肾功能？血液科医生还想为肾科医生交流什么？,多发性骨髓瘤,定义 是一种骨髓中克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。 特征 为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或本周蛋白质(游离的单克隆性或轻链)过度表达。 流行病学特点 多发性骨髓瘤是血液系统第2位常见恶性肿瘤。占血液肿瘤10%。占恶性肿瘤1%。中国发病率1/106 。,4,浆细胞浸润,骨骼疼痛、病理骨折、贫血、高钙血症、,肾功能损伤、反复感染、高粘滞综合征出血,MM临床表现,M蛋白及免疫缺陷
2、,多发性骨髓瘤临床表现/并发症,Calcium,Renal,Anemia,Bone,临床特征缺乏特异性临床表现骨痛、病理性骨折：最常见肾功能受损、肾衰贫血血钙水平异常免疫功能失调，感染心、脑脏器微循环障碍，心脑血管病变多学科 骨科、感染科、呼吸科、内分泌肾内科、泌尿科、心内科、神经科、消化科,多发性骨髓瘤临床表现/并发症,MM诊断标准,Am J Hematol,2013,88(3)：226235.,正常血清蛋白电泳图谱,多克隆 Igs,单克隆Ig-“M”蛋白,正常,异常,什么是M蛋白,单克隆浆细胞恶性增殖产生的均一蛋白“M”Multiple Myeloma 多发性骨髓瘤Macroglobuli
3、nemia 巨球蛋白血症Malignant lymphoma恶性淋巴瘤Monoclonal Gammapathies 单克隆丙种球蛋白病电泳曲线：异常峰,确认IgM 型M蛋白,血清蛋白免疫固定电泳应用举例 （1）,IF,在区 发现疑似M蛋白,结构 多发性骨髓瘤现状,晚骨折预后差增加负担感染发生率高肾脏病变不可逆,死亡率 ,1557例多发性骨髓瘤误诊分析,误诊率：65.17%,重视实验诊断,39.8%,15.6%,19.8%,7.6%,15.6%,华西医科大学2003-2012年127例MM分析,首发表现主要为骨痛(3859)、乏力(1417)、肾损害(1339)、贫血(630)等首诊科室依次为
4、骨科(2992)、肾科(1654)、血液科(1417)、心血管科(118l)等。全组共误诊114例，误诊率8976，仅13例首诊血液内科者确诊。 - 临床误诊误治杂志，2013年4月，P25,多发性骨髓瘤的误诊误治原因,MM缺乏特异性,首发症状多种多样。骨痛常为早期症状,骨质疏松或骨质破坏后,极易造成病理性骨折,误诊为骨科疾病;发现尿蛋白或尿素氮升高,而被误诊为肾脏疾病;因面色苍白、乏力、纳差、头晕等贫血症状常被误诊为贫血;高粘滞血症导致微循环障碍、瘤细胞浸润及大量轻链沉淀于心肌或中枢神经系统，导致淀粉样变性,常被误诊为心脑血管疾病;,多发性骨髓瘤的误诊误治原因,MM虽是血液科的常见病、多发病
5、,但总体发病率在我国仅有约1/10万,对非血液科医师来说仍为少见病,临床医师对其警惕性不高,认识不够。接诊医生问诊、体格检查不够详细,各专科医生接诊时常常只注意本科病种的临床表现,忽视头晕、乏力、发热、骨骼压痛等临床症状体征,易误诊漏诊。接诊医生对实验室检查结果不能正确分析。如M蛋白的出现对诊断有意义,但并非所有骨髓瘤患者均出现M蛋白,如IgD、IgE轻链型及不分泌型骨髓瘤外周血中可无M蛋白;MM常有典型的骨骼X线表现,但少数患者无骨骼X线异常;部分患者需要多部位骨穿才能发现异常浆细胞增多,甚至需要骨髓活检才能确诊。,多种高危因素影响多发性骨髓瘤预后,肾功能不全50%,多发性骨髓瘤预后,细胞遗
6、传学异常80%,高龄，年龄大于65岁,骨质破坏80%,多种高危因素影响 瘤预后,多发性骨髓瘤的常见并发症：肾功能损伤,多发性骨髓瘤（MM）的肾功能损伤（RI）140%左右肾脏受累12% - 20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF）约10%的患者需要血液透析（HD）定义2：根据Durie-Salmon（DS）分期体系，肾功能正常血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl）肾功能不全血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl） ,Nefrologia. 2013;33(4):443-7. 中华内科杂志.2013;52(9):791-5.,肾功能损害是多发性骨髓瘤（MM）患者常见
7、并发症,郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.,伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著变短,PLoS One. 2014;9(7):e101819.,总生存（OS）,瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS,RI病变类型,MM肾损害机制,轻链蛋白对肾小管及肾小球的毒性作用高钙及高尿酸对肾间质的损害肾淀粉样变异常免疫球蛋白对肾血管的损伤,骨髓瘤肾病的早期生化指标,血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(血CysC)尿半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(尿CysC)尿视黄醇结合蛋白(RBP)尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)尿微量蛋白(MAU)：对淀粉样变更有价值 中华血液学杂志2012.10.P819,肾病
8、科医师以下情况宜想到MM,50岁以上不明原因肾功能不全贫血与肾功能损害不成比例肾病综合征无血尿及高血压，早期伴贫血及肾衰早期肾功不全伴高血钙血沉明显高，高球蛋白且易感染肾小管酸中毒不明原因，尤其是近曲小管原因不明肾性尿崩症,交流 内容,如何关注肾损害，从而减少骨髓瘤的误诊率？如何规范化治疗，最大程度改善肾功能？血液科医生还想为肾科医生交流什么？,如何治疗多发性骨髓瘤？,化疗是本病的主要治疗手段新化疗药物包括万珂（注射用硼替佐米），反应停（沙利度胺）等的使用使患者的生活质量，生存期得到明显的改善,是近年来本病疗效提高的关键因素管理并发症，提高患者生活质量造血干细胞移植也取得明显疗效,新药（靶向蛋
9、白酶体抑制剂）,硼替佐米（万珂）多发性骨髓瘤的首选药物唯一一个被FDA批准单药治疗可以延长复发难治患者生存期的药物，各种联合方案总有效率：80%-95%，完全缓解率：40%-50% 起效迅速，中位起效时间1.4个月，最快起效时间0.7个月 主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变 早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键,硼替佐米（万珂V）作为基础用药的疗效,肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用,周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，2004,骨髓瘤患者并发肾功能不全的治疗约50%的中度肾功能损害病人，经过水化、化疗、利尿药及治疗高尿酸
10、血症等的治疗后其肾功能损害可逆转。中度肾功能不全患者 化疗应考虑使用VAD或VBAD方案（不需要根据肾功能进行调整的剂量）。应尽量避免使用其他肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素、静脉用造影剂。严重肾功能衰竭的患者（占2-10%） 透析与化疗同时进行，可使少部分患者的肾功能得到改善，透析勿需持续进行。大部分严重肾功能不全的病人需长期透析维持 对化疗反应好的肾衰患者可考虑进行肾移植,肾功能不全与干细胞移植 对于肾功能不全患者年龄小于70岁，生活评分2分，Hb90g/L及血肌苷5mg/dL,自体干细胞移植也是可行的。 移植后有40%以上的患者肾功能得以逆转，但移植相关死亡率可高达30%,MM患者发生RI的
11、风险因素,恶性浆细胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素,（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病（2）消耗（例如，脱水等）（3）高钙血症（4）高尿酸血症（5）反复碘化造影剂（6）非甾体类抗炎药（7）利尿剂（8）氨基糖苷类（9）高粘滞综合征,Biomed Res Int. 2014;2014:167125.,交流 内容,如何关注肾损害，从而减少骨髓瘤的误诊率？如何规范化治疗，最大程度改善肾功能？血液科医生还想为肾科医生交流什么？,血液科医生可与肾科医生进一步交流什么？,贫血的管理免疫调节治疗临床成分输血出凝血状态的管理细胞治疗技术的应用,肾
12、病患者合并出血原因,血管损伤血小板数量及功能异常凝血机制异常药物的影响,血小板异常原因,原发病直接影响-数量 （HUS、TTP、SLE、DIC、MM）血液毒素的影响-数量和功能药物的影响-功能和数量 肝素（HIT）、替洛非斑、氯吡格雷、阿斯匹林,纠正血小板异常,功能异常： 尽可能停药、血小板输注、咖啡酸、酚磺乙胺等数量减少： 血小板输注（HIT、TTP禁忌） 白介素11 重组血小板生成素 咖啡酸片,凝血异常纠正,新鲜冰冻血浆冷沉淀凝血因子凝血酶原复合物抗纤溶（必要时）,临床出血情况的发生常常是多发因素，可能是相互矛盾的，给后续治疗带来极大的困惑。 该如何鉴别？,40,常规凝血检测难以评估凝血状
13、态全貌,常规凝血检测,PTAPTT,出凝血时间,D-二聚体FSP,血小板计数/功能,评估凝血全貌,血液凝固过程- TEG,启动,血小板栓子形成纤维蛋白链形成,血凝块增多,最大血凝块,血凝块降解,血凝块溶解损伤修复,TEG是什么？TEG 5000 血栓弹力图仪原理,杯体震荡旋转，周期为10秒钟杯盖和悬垂丝附着在一起血块使杯子和盖耦合在一起杯盖的运动就是反应血块的强度系统将检测到信息进行分析,TEG 反映凝血-纤溶全过程,时间 (min),探针旋转振幅 (mm),TEG能够反映除血管内皮因素之外, 从凝血到纤溶的整个凝血过程,.,TEG图形甄别凝血功能障碍,43,正常凝血,正常凝血,出血性的（低凝状态）,血栓形成性的（高凝状态）,低凝血因子活性,高凝血因子活性,低血小板功能,高血小板功能,低凝状态（低凝因血子活性和低血小板功能）,原发性纤溶亢进,低纤维蛋白原水平,高凝状态（高凝血因子活性和高血小板功能）,继发性纤溶亢进,血栓弹力图能帮我们什么？,判断异常环节，指导用药及成分输血判断是否肝素过量判断是否抗血小板药过量指导抗血小板药物的调整,干细胞梦想与现实、基础与临床,我们永远是朋友我们的明天更美好我们的病人更满意,
