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1、目录,非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展史非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用特点非甾体抗炎药（NSAIDs）的副作用选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布的作用特点,1,非甾体抗炎药（NSAIDs）药物发展史,2,非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机理,膜磷脂,糖皮质激素,磷脂酶A2,（）,血小板活化因子,血管舒张、血管通透性支气管收缩、白细胞趋化,花生四烯酸,解热镇痛抗炎药,环氧酶,（）,环内过氧化物,5-脂氧合酶,5-HPETE,LTA4,LTB4,LTC4,LTD4,LTE4,支气管收缩、血管通透性白细胞趋化、游走和聚集,前列环素合酶,血栓素合酶,PGI2,TXA2,抑制血小板聚集、血管扩张、痛
2、觉感受器增敏,血小板聚集、血管收缩、支气管收缩,PGE2,PGD2,PGF2,血管舒张、痛觉感受器增敏、致热、致炎,抑制血小板聚集、血管舒张、胃肠、子宫平滑肌舒张,支气管收缩、血管收缩、子宫平滑肌收缩、黄体溶解,5-HPETE：5-羟过氧化二十碳四烯酸PGs：前列腺素TXA2：血栓素A2LTs：白三烯,3,非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用特点,抑制环氧酶的活性，减少PGs、TAX等合成特点：起效时间慢，对已经存在的炎症因子无效 需要提前使用 降低炎症因子，恢复正常痛觉 可以适当减少阿片类药物的用量,4,非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）在抗炎镇痛的同时也易引起严重不良反应。对血小板的影响和
3、胃肠道不良反应是困扰人们的百年难题！,非甾体抗炎药（NSAIDs）的副作用,血小板,胃肠道,影响血小板聚集影响出血时间,消化不良胃痛溃疡出血穿孔,孙燕,等. 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材. 2004:29.,5,触目惊心的非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）相关的上/下胃肠道损伤,图片来自C-GIVE Pfizer公司病例收集项目,6,选择性COX-2抑制剂,一般来说， 非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制COX-2，产生抗炎作用；抑制COX-1，产生胃肠道反应等毒副作用。近年，由于选择性COX-2抑制药的研制成功，也可依据非甾体抗炎药（NSAIDs）对COX-2的选择性进行分类。由于非选
4、择性非甾体抗炎药（NSAIDs）有出血、胃肠道反应等副作用，故临床应尽量使用选择性COX-2抑制剂。常见的选择性COX-2抑制剂有：尼美舒利、塞来昔布（西乐葆）、帕瑞昔布（特耐）。,7,中外指南推荐选择性Cox-2 抑制剂为围术期疼痛管理的基础用药,2012ASA的最新建议：选择性 COX-2抑制剂是多模式镇痛方案的基础用药之一2015中国促进术后康复的麻醉疼痛管理专家共识推荐术前使用能快速通过血脑屏障的选择性COX-2 抑制剂。,8,两种形式的环氧化酶 (COX)的作用,DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073药理学第七版.,COX-1,固有型酶
5、主要自然存在于绝大多数组织中参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素维持细胞组织和器官生理功能稳定保护和调节以下功能胃粘膜肾脏血小板血管内皮,COX-2,诱生型酶 刺激后炎症细胞诱导生成为主参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的前列腺素是触发后续炎症反应的关键环节生理表达主要在脑肾,9,非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）同时抑制COX-1和COX-2抗炎镇痛的同时影响血小板活性，引发胃肠道不良反应,PGs,PGs,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,花生四烯酸,COX-1(结构酶),COX-2(炎症刺激诱导产生),ns-非甾体抗炎药（NSAIDs）,胃肠道保护作用血小板活性,疼痛炎症
6、发热,10,特耐选择性抑制COX-2发挥药理作用,1.Blobaum AL, et al. J Med Chem. 2007 Apr 5;50(7):1425-41. Epub 2007 Mar 72.徐建国等,疼痛药物治疗学2007:1563.特耐产品说明书,2013-10-11,花生四烯酸,COX-1,COX-2,(结构酶1),(主要为诱导酶1),前列腺素,前列腺素,保护胃肠道粘膜血小板聚集2,疼痛、炎症,帕瑞昔布,镇痛、抗炎,伐地昔布,(肝脏酶水解，半衰期22分钟3),非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）,(多种途径代谢，半衰期8小时3),11,选择性COX-2与非选择性疗效安全性总结,
7、12,帕瑞昔布的作用特点,13,基本信息,14,化学名称：N-4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基磺酰基丙酰胺钠盐,适应症与用法用量,特殊人群需进行剂量调整，注射用帕瑞昔布钠对于50kg老年患者不必进行剂量调整,15,药理作用,帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性COX-2抑制剂。环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已发现存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶的异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节
8、以及中枢神经系统的功能（诱导发热、痛觉及认知功能）有关。此外，COX-2还参与了溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但尚未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1 抑制作用的非甾体抗炎药（NSAIDs） 和COX-2 选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。COX-2 选择性抑制剂降低组织（包括内皮组织）前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上述观察结果的临床相关性。,16,毒理研究,根据临床前期常规安全性药理研究或多次给药毒性研究（剂量相当于人类最大帕瑞昔布暴露剂量的两倍）的结果，帕瑞昔布对人类没有特殊的风险。
9、然而，在狗和大鼠中进行多次给药的毒性研究显示，两种动物对伐地昔布（帕瑞昔布的活性代谢物）的系统暴露水平约为老年人类接受最大推荐剂量（80mg/天）后系统暴露水平的0.8 倍。高剂量帕瑞昔布加重皮肤感染并延迟其愈合，这与COX-2 抑制作用相关。生殖毒性研究方面，帕瑞昔布在没有毒性作用的剂量也可导致家兔受精卵着床后脱落、吸收以及胎仔体重增长迟滞。帕瑞昔布对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。尚未评价帕瑞昔布对妊娠晚期以及围产期的影响。哺乳期大鼠单次静脉注射帕瑞昔布，其乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代谢物的浓度与母体血浆中相仿。尚未评价帕瑞昔布的潜在致癌作用。,17,药代动力学参数,18
10、,药物相互作用药效学相互作用,19,药物相互作用药代动力学相互作用,20,20,特殊人群用药,*如，患者的潜在益处大于对胎儿的潜在危险,21,高血压,22,利尿剂的使用,电解质紊乱,凝血功能紊乱,NSAIDs可能导致水钠潴留，有潜在副作用,爆发式,由于非甾体抗炎药抑制前列腺素合成，长期使用，特别合用对肾功能有影响的药物，可能导致肾间质病变，肾功能恶化，以及水钠潴留;使用选择性更高的COX-2抑制剂更安全,消化道疾病,23,在使用所有NSAIDs治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反
11、应史或严重的胃肠事件病史。当患者服用该类药物发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用NSAIDs出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。,根据SFDA关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知的要求，所有的NSAIDs都需要将“有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者”这条禁忌症写入药品说明书。由于特耐具有卓越的消化道安全性，经SFDA批准，NSAIDs说明书中要求的禁忌症“既往曾复发溃疡/出血的患者”，特耐的说明书可不增加此项内容。,糖尿病、痛风,24,糖尿病患者基础疾病较多，常伴有肝肾功能损伤，使用NSAIDs之前需评估整体风险。使用过程中应该严密监测
12、肝肾功能。使用帕瑞昔布不必对轻度至中度肾功能损伤（肌酐清除率：3080ml/min）的患者进行剂量调整，对于重度肾功能损伤患者可选择最低推荐剂量（20mg）开始治疗并密切监测肾功能。选择帕瑞昔布相对安全一些。,痛风患者所用药物部分具有化学刺激作用，可能破坏胃肠道、引起腹泻等症状发生，对上下消化道均有不同程度的损伤，如果需要联用，建议使用选择性COX-2抑制剂。,风险评估,25,NSAIDs建议不能置于镇痛泵使用,26,NSAIDs适用于负荷剂量给药，小剂量维持是否可以使其血药浓度保持在有效浓度上，目前并无相关研究证实；NSAIDs与阿片类药物的相互作用是制约NSAIDs用于PCA的主要因素，如
13、产生相互作用可能导致药物变性；（阿片类药物为碱性，NSAIDs为酸性，氟比洛芬或帕瑞昔布加入镇痛泵都会发生絮凝现象）；NSAIDs具有封顶效应，即当药物超过一定剂量时可导致不良反应的增加，而治疗作用并不相加；麻醉药品临床使用与规范化管理培训和用药方案中并未提到NSAIDs药物,镇痛三阶梯,27,与阿片类药物联用：在临床研究中，当与帕瑞昔布联合用药时，可以显著减少按需给药的阿片类药物的每日需求量1,2，帕瑞昔布通过抗炎恢复患者的痛阈发挥镇痛作用，从而减少阿片类药物的用量。在所有的临床评估中，与阿片类药物按需给药不同，帕瑞昔布是固定间隔时间给药。固定时间给药的原因：帕瑞昔布通过抑制COX-2，减少
14、炎症因子的产生，发挥抗炎作用，但是不能促进炎症因子的代谢，所以按时给予帕瑞昔布效果明显，当炎症因子浓度已经很高的时候，按需给药效果不理想。 镇痛三阶梯：根据疼痛VAS评分不同，采取以非甾体抗炎药（NSAIDs）为基础用药，联合其它手段如阿片类药物、非药物治疗等，从而降低阿片类药物不良事件的发生率。,Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003 Feb;90(2):166-72Malan TP, et al. Anesthesiology. 2003 Apr;98(4):950-6,疼痛评估,28,镇痛三阶梯,29,癌痛处理,30,疼痛评分3分轻度疼痛,疼痛评分4-
15、6分轻度疼痛,疼痛评分7分轻度疼痛,非甾体抗炎药-扑热息痛,弱阿片类药物+/-非甾体抗炎药-扑热息痛,强阿片类药物+/-非甾体抗炎药-扑热息痛,反复评估及时处理,持续疼痛,疼痛强度和原因的再评估辅助药物治疗更换阿片类药物的类型和剂量考虑介入治疗,禁忌症,31,众多临床研究验证帕瑞昔布的疗效和安全性,总结,非甾体抗炎药（NSAIDs）可分为非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）和选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药（NSAIDs）起效时间慢，对已经存在的炎症因子无效， 需要提前使用，可以适当减少阿片类药物的用量非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）容易出现出血、胃肠道反应等副作用中外指南推荐选择性COX-2 抑制剂为围术期疼痛管理的基础用药帕瑞昔布在抗炎，镇痛的同时具有胃肠道相对较为安全性，不影响血小板聚集或出血时间，不增加心血管事件，显著降低阿片类药物的用量及其相关的不良反应，是术后镇痛的优选,33,谢谢,
