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1、非甾体抗炎药,第八章 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,非甾体抗炎药,概述,炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗：甾体抗炎药（糖皮质激素类）非甾体抗炎药,非甾体抗炎药,保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点,5060年代,发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。,70年代初,开发了一批COX-2选
2、择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注,90年代,LOREM IPSUM DOLOR,非甾体抗炎药的发展,非甾体抗炎药,第一节 非甾体抗炎药的作用机制（Mechanism of Action for NSAIDs）,非甾体抗炎药,一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator）,当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸经两条途径完成生物转化 在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血
3、栓素（TX）等；在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。,非甾体抗炎药,1前列腺素(PG),天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。,非甾体抗炎药,2.白三烯(
4、LT),一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。,非甾体抗炎药,二、非甾体抗炎药的作用靶点（Target of NSAIDs）,与炎症介质生成相关的酶:COXLOX目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。,非
5、甾体抗炎药,1环氧合酶（Cycloxygenase，COX）,COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年,发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二者的其他功能有较大的差别;COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。,非甾体抗炎药,COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;COX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受
6、炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，导致炎症反应和组织损伤。临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠道溃疡;对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。,非甾体抗炎药,2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）,花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。,非甾体抗炎药,COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提
7、高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。,非甾体抗炎药,第二节 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）,非甾体抗炎药,解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。化学结构:苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。,非甾体抗炎药,乙酰苯胺，俗称退热冰，1886年，用于解热镇痛,毒性较大，被淘汰。,具解热镇痛，但毒性大,非那西汀（Phenac
8、etin），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我国1983年淘汰。,对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛）,毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧,一、苯胺类（Anilines）,非甾体抗炎药,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,化学名:N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途:解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;多种抗感冒复方制剂的活性成分。,非甾体抗炎药,弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年（25）在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降
9、解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别注意。,非甾体抗炎药,对乙酰氨基酚的合 成:,方法一方法二方法三,非甾体抗炎药,二、水杨酸类（Salicylic acids）,水杨酸（Salicylic acid）,人类最早使用的药物之一;酸性较强（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大;1859年,首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林（Aspirin）;阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。,水杨酸 阿司匹林,非甾体抗炎药,阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低对胃肠道的刺激性,非甾体抗炎药,阿
10、司匹林（Aspirin）,化学名:2-（乙酰氧基）苯甲酸,又称乙酰水杨酸pKa 3.5不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反应。,非甾体抗炎药,Aspirin的分解过程,非甾体抗炎药,合成路线:副反应:,乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应控制在此限量以下。,非甾体抗炎药,Aspirin的代 谢 途 径:,非甾体抗炎药,用 途:,具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物;LOX不可逆抑制剂，结构
11、中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成;抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。,非甾体抗炎药,副 作 用:,长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用。,非甾体抗炎药,三、吡唑酮类（Pyrazolones）,N1-芳基吡唑酮衍生物,解热镇痛作用较强，无抗炎作用,非甾体抗炎药,第三节 非甾
12、体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,非甾体抗炎药,一、非选择性的非甾体抗炎药（Nonselective NSAIDs）,20世纪40年代后出现;多数为非选择性COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。主要结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类邻氨基苯甲酸类1，2-苯并噻嗪类,非甾体抗炎药,1.3，5-吡唑烷二酮类,N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个羰基增强了4位氢的酸性（羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。,非甾体抗炎药,2.芳基烷酸类,2.1 芳基乙酸类,非甾体抗炎药,Indometacin的结构优化,利用生物
13、电子等排原理将-N=替换为-CH=吲哚环的替换,非甾体抗炎药,酮类酮酸类,非甾体抗炎药,2.2 芳基丙酸类,源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性,非甾体抗炎药,非甾体抗炎药,构效关系:,-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）-异构体的活性高于（R）-异构体,非甾体抗炎药,布洛芬（Ibuprofen）,化学名:2-（4-(2-甲基丙基)苯基）丙酸布洛芬的合成,非甾体抗炎药,Ibuprofen的代 谢:在体内酶催化下，R-（-）-布洛芬发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越
14、大，故通常以外消旋形式应用。,非甾体抗炎药,萘普生（Naproxen）,化学名:（S）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸合成方法较多,非甾体抗炎药,Darzens缩合法:-卤代酰萘重排法:,非甾体抗炎药,3.邻氨基苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将水杨酸的羟基换成氨基而得,主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，现在临床应用已大大减少。,甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛,非甾体抗炎药,4.1，2-苯并噻嗪类,具1，2-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构,俗称昔康类（Oxicams）;虽无羧基，呈酸性，pKa:46;胃肠道刺激反应比常见的非甾体
15、抗炎药小;对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。,非甾体抗炎药,吡罗昔康（Piroxicam）,化学名:4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,又名炎痛喜康。抗炎活性略强于吲哚美辛;镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,非甾体抗炎药,合 成:,非甾体抗炎药,代谢:,非甾体抗炎药,构效关系:,非甾体抗炎药,特性：,该类化合物具有酸性，pKa大多为46，N-杂环氨甲酰的酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物;酸性的增强是通过吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子
16、产生的互变异构形式，使B异构体更为稳定。,非甾体抗炎药,二、选择性环氧合酶-2抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors),传统的NSAIDs通过抑制COX，抑制炎症部位PG的合成，产生抗炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多;COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;COX-2是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应;利用COX-1和COX-2结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。,非甾体抗炎药,第一代COX-2抑制剂,对COX-2 的选择性可达数
17、百倍以上抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性PG的合成,典型不良反应少,非甾体抗炎药,第二代COX-2抑制剂,非甾体抗炎药,选择性COX-2抑制剂的结构特点,芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二苯乙烯的结构;一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2选择性的必需药效团;该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺酰基可作用于COX-2通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。,非甾体抗炎药,塞来昔布（Celecoxib）,化学名:4-5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基-苯磺酰胺，又名塞利昔布。1999年经FDA批准上市，对COX-2的抑制作用是对CO
18、X-1的400倍,用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。,非甾体抗炎药,合成:,非甾体抗炎药,代谢:,非甾体抗炎药,艾瑞昔布（Imrecoxib）,我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时,提出了“适度抑制”的理念,作为研制COX抑制剂的原则，即对COX-2和COX-1的抑制活性调节在一定的范围内,达到活性与副作用间的最佳配置;2011年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。,非甾体抗炎药,艾瑞昔布的发现过程:,非甾体抗炎药,艾瑞昔布的合成:,非甾体抗炎药,艾瑞昔布的代谢途径：,非甾体抗炎药,COX2选择性抑制剂安全问题,罗非昔布上市仅5年，因严重的心血管事件而撤市；伐地昔布
19、被FDA勒令撤出市场；FDA要求修改塞来昔布的说明书，强调其心血管不良反应的风险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。原因：选择性COX-2抑制剂强力抑制COX-2而不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而TXA2不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管栓塞事件;COX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质平衡，并维持肾血流量，选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。,非甾体抗炎药,第四节 痛风治疗药（Agents Used to Treat Gout）,非甾体抗炎药,概述：,痛风是一种以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体
20、在关节及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病。尿酸的生物合成途径:,非甾体抗炎药,根据作用机制,抗痛风药可分为以下三类：抑制尿酸生成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸排泄的药物急性痛风期治疗药物,非甾体抗炎药,一、抑制尿酸生成的药物（Drugs that decrease uric acid formation）,黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxydase,XO)是尿酸生物合成的关键酶;次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（Allopurinol）、奥昔嘌醇（Oxypurinol）及非嘌呤类的非布索坦（Febuxostat）可抑制XO，从而抑制尿酸生成。,非甾体抗炎药,别嘌醇与奥昔嘌醇,别嘌醇与
21、奥昔嘌醇分别是XO的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物;别嘌醇经肝脏代谢，约有70的代谢物为有活性的奥昔嘌醇,二者共同抑制XO而减少尿酸的生成;奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。,非甾体抗炎药,别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式,非甾体抗炎药,二、促进尿酸排泄药物（Drugs that increase uric acid secretion）,该类药物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者;可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。,非甾体抗炎药,三、急性痛风期治疗药物(Drugs for acute gout treatment),主要目的是控制症状常用药:秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药，由于后者副作用较前者小，临床应用相对较多。,秋水仙碱,
