兽用化学药品注册资料要求形式审查要点及常见问题课件.ppt

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1、兽用化学药品注册资料要求形式审查要点及常见问题,农业部兽药评审中心 郭桂芳2011年7月17日,一、新兽用化学药品注册分类及监测期期限,一、新兽用化学药品注册分类及监测期期限,一、新兽用化学药品注册分类及监测期期限,二、审评时限（430-460个工作日）,1、形式审查10个工作日。2、评审期限120个工作日。3、申请人补充资料期限120个工作日（申请人应在6个月内补齐有关试验或资料，逾期未补证的，视为自动撤回注册申请）。4、样品检验和质量标准复核期限120-150个工作日（初次样品检验不合格的，申请人可以再送样复核检验一次。仍不合格的将不予批准注册）。5农业部自收到技术评审和复核检验结论之日起

2、60个工作日内完成审查。,正确理解442号公告,今天要讲的内容都是围绕442号公告的要求，要正确的理解它。才能把握它，任何一个法律法规在具体实践中，都有可能反应出它的瑕疵与不完善的地方，有待于修订。 理解1、站在442号公告外去看。它只是资料要求的一把最低的尺子。研发一个新兽药所作的工作要远远超越这把尺子。你的论点是新兽药的安全、有效、质量可控。你的文献资料、试验是你的理论依据和实践依据。你觉得怎样论证更充分，你是从上而下的论证，是实践者，所以最有发言权。要依据这把尺子，但同时又不能完全拘泥于它。,正确理解442号公告,理解2、要看到它发挥的的巨大作用，442号公告使新兽药注册更加合理、分类更

3、加规范、要求更加明细。 同时看到它的不足，442号公告明确规定，提交申请新兽药注册的样品时应提供样品制备车间的兽药GMP证书复印件，这一要求给申报者带来一定的难度。新的原料药尚未批准，新的企业拿不到兽药GMP证。目前生化制品越来多近两年来一些生化制品陆续有人申报，如转移因子、胸腺肽等，它们是利用动物体内免疫器官制作成的生化制品，针对靶动物进行特异性和非特异性的免疫，调动内源因素，达到预防和控制动物疾病的目的。这是介于生物制品及化学药品之间的一类产品，如何归属，申报资料如何要求，442号公告中还是空白。,正确理解442号公告,理解3：变更注册增加靶动物、增加新得功能主治和新得适应症，所提交的材料

4、无论是药理、残留、临床不亚于3类新兽药甚至超过2类的要求。缓释制剂无论从工艺、药学、药理、临床等不亚于新兽药但注册分类对它没有列入分类。 理解4：442号公告中明确规定提供标准物质或对照物质，并说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。从平时申报资料审评中发现，此项是申报材料中问题最大一块。一是一些申报者可能确实没有能力提供标准物质工艺资料。二是某些品种在国内人药已有标准品或对照品，即使人药也没有，但很多标准品或对照品均来自于外国试剂公司或原料厂。三是认为对照物质的制备方法因为知识产权保护问题通常不愿提供，而只能提供检验标准和检验报告。,三、 形式审查不及格率高达60%,原因： 1、

5、申报者对422号公告要求及理解把握不够全面及理解的角度不同； 2、告知强度不够。 3、产生的负面效果：延缓注册时间。,四、化学药品注册资料项目,第一部分 综述资料（1-6#资料）第二部分 药学研究资料（7-16#资料）第三部分 药理毒理研究资料（17-27#资料）第四部分 临床试验资料（28-30#资料）第五部分 残留试验资料（31-33#资料）第六部分 生态毒性试验资料（34#资料）注： 申请用于非食品动物的新兽药注册， 可以免报资料项目31-33#资料。,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,1、兽药名称（1）通用名称a、原料药名称应科学、明确、简短；词干已确定的译名应尽量采用，使同类药品

6、能体现系统性；b、药品的中文名应尽量采用药典委员会组织编订的中国药品通用名称的名称，在申报新兽药时应尽量按照此名称进行命名；没有的，可按上述原则进行合适命名；c、药品的英文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专利药名（Internationl Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances，简称INN）；INN没有的，可采用其他合适的英文名称；d、制剂的名称一般由原料名（全称，在前）和剂型名（在后）两部分组成（如盐霉素钠预混剂）。复方制剂中含有两种主药的，可以采用两种原料名全称加剂型名命名，名称中不能有标点符号（盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯预混

7、剂）；主药两种或以上的，可以采用以主药加剂型命名，前面加“复方”（如复方磺胺嘧啶钠注射液）；也可以几个药名减缩加剂型命名（如安钠咖注射液）。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,1、兽药名称（2）化学名（原料）（3）英文名（4）汉语拼音（5）化学结构式(原料)（6）分子式（原料）（7）分子量（原料）（8）命名依据,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,2、证明性文件（1）申请人合法登记证明文件：新兽药注册审查：企业应提供营业执照复印件，事业单位应提供组机构代码证或法人证书复印件 进口兽药注册审查：a 允许兽药上市销售的证明性文件、公证文书及其中文译文。b境外厂

8、商代表机构：代表机构登记证 c境外厂商代理机构：委托、公正文书， 机构营业执照,（一）综述资料,2、证明性文件 （2）兽药生产许可证复印件（3）样品制备车间兽药GMP证书复印件 审查：GMP证书上的剂型应与申报品种的剂型相对应；仅申报 制剂时还需提供原料生产单位的兽药GMP证书复印件。（4）新兽药或新制剂使用的工艺、处方专利情况：（5）所用工艺、专利权属状态说明： 审查：对申请的兽药或者使用的处方、工艺等专利情况及其权 属状态进行说明。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,2、证明性文件 （6）对他人的专利不构成侵权的保证书审查：对他人的专利不构成侵权的保证书原件，联合申报单

9、位均需盖章。 （7）兽药临床试验批准文件审查：指新药生产地的省级兽药临床试验批准文件原件。 （8）内包装材料和容器符合药用要求证明性文件审查：直接接触兽药的包装材料和容器符合药用要求的证明性文件，国家食品药品监督管理局药品包装用材料和容器注册证、药包材企业生产许可证。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,3、立题目的与依据（1）国内外该申报产品的研发、上市销售现状及相关文献资料，或国内外生产、使用情况综述。（2）复方制剂的组方依据。为什么这样做？对形成的结论进行论证,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,4、对研究结果的总结及评价（1）对主要研究成果进行总结。

10、（2）从安全性、有效性、质量可控性等方面进行综合评价。审查要点 ：药学部分：内容应涵盖原料和制剂的生产工艺或制剂的处方研究； 质量研究工作试验；药物稳定性研究试验。药理毒理部分：内容应涵盖主要药效学、安全药理学、微生物敏感性、药代动力学、毒性试验研究或文献资料的综述；临床试验和残留试验研究综述。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献审查要点：（1）说明书起草的依据：是不是基于国内外临床实验结果进行制定。（2）说明书各项内容是否有有起草说明，说明书记载项目，格式、内容、用语要是否正确。（起草时参照农业部第242号兽药标签和说明书编写细则（3

11、）进口兽药注册还需提供生产企业所在国家（地区）兽药管理部门核准的原文说明书及上市使用的说明书实样，并附中文译文。相关最新或原发厂商最新版的正式说明书原文及中文译文。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,6、包装、标签设计样稿审查要点：（1）内容：是不是依据产品的质量标准及说明书的内容而制定，格式及标识是否正确。起草时参照标签和说明书管理办法和标签和说明书编写细则规定。（2）进口兽药注册还需提供该兽药生产企业所在国家或地区上市使用的包装、标签实样。以上6项为综述资料，申报一至五类的化学药品都需要提供。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,（一）综述资料出现最多

12、的问题1、证明性文件不/或齐全不/或盖章不/或是原件或超出有限期。2、进口兽药企业存在的问题 a 委托中国代理机构申报的委托书、营业执照复印件、公证文书及其中文译文外国企业常驻中国代表机构登记证、b生产企业所在国家管理机构出具的允许上市销售 证明性文件 未提供或已过有效期,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,c 提交的英文说明书（原文说明书与翻译的中文说明书存在差异），扩大靶动物的适应范围，删减注意事项和不良反应，扩大有效期限及贮藏条件。d进口兽药企业未提供生产企业所在国家（地区）兽药管理部门核准的原文说明书及上市使用的说明书实样。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点

13、及常见问题,（二）申报资料整理中常见问题及注意事项 1、按照申报新兽药的种类分别编写成册，原料药和各种制剂应分别按申报资料要求编写资料，一个剂型装订成一本。为便于区别不同剂型的资料，建议申报企业用不同颜色的封面进行装订。 2、封面上应标明申报药物名称，新兽药分类、申报单位，并有所有申报单位的盖章。联合申报的单位都要有公章。 3、申报材料至少有一份应为原件。知识产权承诺书；样品检验报告；授权委托书；临床及相关试验报告、处方、工艺等专利不侵权保证书及权属状态的科技查新报告等，应是加盖单位公章或（负责人签字）原件。科技查新报告等。 4、按照注册资料要求逐项整理资料，如某一项试验不涉及的，可在目录中和

14、正文标题下注明“免报”。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,（二）申报资料整理中常见问题及注意事项 5、每本资料均应有目录表。 6、申报的原料和各项制剂中涉及的资料有重复的，只需在一份资料提供，其他资料中如需引用，只需注明引用处即可，不要重复提供资料。 7、试验所涉及的图谱应附在相应申报资料后，并在每个图谱（病理组织切片图谱应是彩色的）上均详细标注试验名称、试验样品、样品批号、试验日期等信息。 8、申报资料中所涉及的参考文献可附在相应资料后，如文献较多，可单独另编成册。,（一）综述资料,五、综述资料要求、审查要点及常见问题,（三）多家联合研制的新药申报注意事项1、兽药注册办

15、法第五条规定：联合研制的新兽药，可以由其中一个单位申请注册或联合申请注册，但不得重复申请注册；联合申请注册的，应当共同署名作为该新兽药的申请人；2、申报资料时，多家单位可联合起草授权委托书，委托一家单位作为申报联系单位，在以下的资料中可由该单位全权负责，在技术评审时该单位负责并提供有关补充资料。,（一）综述资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,7、药学研究综述资料审查要点：理解为药学研究资料的总结，含以下几点（1）合成工艺研究试验概述（2）结构确证资料概述：紫外光谱、红外光谱、液相色谱、质谱、核磁共振试验。（3）剂型选择和处方筛选研究概况（4）质量研究和质量标准制定概况（5）稳定

16、性研究概述（6）国内外文献资料综述 *申报一至五类的化学药品都需要提供第7项资料。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,8、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料（ *申报第1-3类的化学药品需提供，申报4-5类的化学药品无需提供）。 审查要点（1）提供确证化学结构或组分的试验资料：紫外光谱、红外光谱、液相色谱、质谱、核磁共振的试验报告、试验人、试验单位及公章、所有图谱、图谱解析、结论，试验用标准物质来源、批号、检验报告等。（2）提供相关的国内外文献资料。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,9、原料药生产工艺的研究资料及文献资料（

17、*申报第1-3类的化学药品需提供，申报4-5类的化学药品无需提供）。审查要点：以下几个方面（1）工艺路线的选择、综合分析（理论、国内外文献、试验依据）（2）工艺的优化和放大、工艺数据的积累和分析（3）起始原料、试剂、有机溶剂、内控标准的要求（4）中间体质量控制的研究（5）工艺过程中可能产生或夹杂的杂质或中间产物杂质分析（6）各合成操作步骤中的反应条件（温度、压力、时间、催化剂）（7）终产品的精制方法及主要理化常数，并注明投料量、收率。（8）产品的精致方法及主要理化常数,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,10、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源及质量标

18、准（ *申报第1-5类的化学药品均需提供）。审查要求：以下几个方面（1）剂型选择依据、特点。（2）处方组成的考察、处方设计、处方筛选和优化、处方的确定等资料（3）应提供制剂工艺研究的详细试验资料及文献资料，提供完整、详细的制备工艺过程。（4）国内外相关的文献资料。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,10、制剂处方、工艺的研究资料及文献资料；原辅料来源及质量标准（ *申报第1-5类的化学药品均需提供）。审查要求：（5）原料、辅料来源及标准：提供原料药生产的证明性文件（原料药生产厂的GMP、生产许可证、购买原料药的发票等）。辅料的供货来源、药用标准、适用范围（给药途

19、径）。（6）兽药包装材料（容器）的选择依据及有关证明性文件（7）质量研究和稳定性研究,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,11、质量研究工作的试验资料及文献资料（ *申报第1-5类的化学药品均需提供）。审查要点：1、质量研究方面：包括性状、鉴别、检查和含量（效价）测定等几个方面。提供质量研究的制备的样品（至少3批）。鉴别项：重点考察方法的专属性。检查项：重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性有关物质的含量测定:通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。2、项目方面：各项目设置及限定的依据；检测某一杂质及其限度的合理性。各项目应有起草说明,

20、（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,11、质量研究工作的试验资料及文献资料（ *申报第1-5类的化学药品均需提供）。审查要点：3、方法学研究和验证（1）方法选择的依据（文献、理论及试验依据）。（2）验证的依据：验证-专属性、灵敏度、准确度等方面，用于质量控制的各项目检测方法的可行性资料。（3）方法研究中出现的问题及操作注意事项等部分研究项目不列入质量标准的理由。 4、质量标准的制定：根据质量标准项目和限度的确定 ,方法的选择、验证、药理毒理、临床等试验结果来制定标准。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,12、兽药标准草案及起草说明（

21、 *申报第1-5类的化学药品需提供） 标准的起草说明-质量控制研究和质量标准制定工作的总结，也就是质量标准的注释。审查要点（1）制定及编制质量标准（可根据已确定的质量标准的项目、限度及药理毒理及临床试验结果，参照现行版中国兽药典的规范用语及格式进行编制）。（2）各项要有起草说明。质量标准的编写：质量标准的格式、所用的术语和计量单位应符合现行版中国兽药典的要求，可参照中国兽药典工作手册（中国兽药典委员会办公室编）进行编制，用词要准确、语言简练、逻辑严谨。检测所用的试药、试液、缓冲液、滴定液等应采用现行版中国兽药典收载的品种及浓度。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题

22、,13、标准物质的制备及考核资料（ *申报第1-5类的化学药品均需提供）审查要点：（1）提供标准物质的制备、精制、赋值方法以及溯源性。提示：送样进行质量复核时，同时提供标准物质，并说明来源、理化常数、纯度、 含量及其测定方法和测定数据。提醒：作为鉴别与含量测定的标准物质是有区别的。申报单位在购买时要注意。对二者的要求是不同的。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,14、药物稳定性研究的试验资料（ *申报第1-5类的化学药品需提供）审查要点：以下几点 1、试验要求的种类 （1）原料药需提供影响因素试验（高温、高湿、强光照射试验）。 （2）制剂需提供影响因素试验中的光

23、照试验；加速试验、长期试验及相关图谱。 *注：可溶性粉剂还应进行使用浓度溶液的稳定性试验，消毒剂要提供使用浓度的稳定性试验，应注明药液浓度、取样时间、每次取样检测结果并附图谱。 2、批次和规模：影响因素试验采用1批样品进行，加速试验和长期试验均采用3批样品进行。稳定性研究应采用一定规模生产的样品以能够代表规模生产条件下的产品质量。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,14、药物稳定性研究的试验资料（ *申报第1-5类的化学药品需提供）审查要点：以下几点3、包装要求：原料药的加速和长期试验所用包装应采用模拟小包装，制剂的加速和长期试验所用包装应与拟上市包装一致。 4

24、、考察时间点： *长期试验中总体考察时间应涵盖所预期的有效期。 5、放置的位置：应根据剂型及包装的要求，采取倒置或平放等 6、考察项目：重点考察项目里的降解产物应说明分解产物数目及量的变化，含量变化要有具体数据，各项变化要有具体的描述，不单单是“符合要求”。 7、稳定性试验报内容符合相应的技术规范的要求。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,15、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准（ *申报第1-5类的化学药品均需提供）审评要点 1、提供直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据、试验资料。 2、提供包装材料和容器的质量标准：国家食品药品监督管理局国家食

25、品包装（容器）材料标准。应进行包装材料与产品的相容性检查、密封性检查等。相容性与密封性研究与试验。3批拟上市包装。光照、加速、长期 3、提供包装材料和容器的资质证明：提供生产企业由国家食品药品管理局批准的药品包装用材料和容器注册证。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,16、样品检验报告（原件）（ *申报第1-5类的化学药品需提供）审查要点： 提供连续三批中试产品的全项检验报告，批号应与中试生产总结中批号一致。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,药学研究资料申报中常见的问题 1、制备工艺及研究资料过于简单；工艺选择不合理或依据不足；

26、工艺描述不清楚，工艺参数不明确；中试工艺研究缺乏；不注明小试、中试、生产各阶段生产工艺的变化与研究情况，工艺过程控制指标缺乏工艺验证不全面；虽然提供了大生产的工艺，但未说明大生产工艺与原小试工艺的异同，或者工艺改变但未说明改变的原因，与此相应的质量研究也失去基础。 2、原辅料质量标准控制不当；未考虑原辅料是否存在相互作用。原辅料无合法来源及质量标准，无原料药的供货证明。所用辅料无药用依据，但又未提供相应的实验性支持材料。原辅料中影响制剂性能的关键指标未进行控制。 3、对照品的制备及考核资料过于简单。,（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,药学研究资料申报中常见的问题

27、 4、质量研究过于简单，未按“兽药质量标准分析方法验证指导原则”的要求。 5、剂型选择、处方筛选资料过于简单，处方确定仅依调研及文献资料，缺少必要处方筛选工作。从审评的角度而言缺少评价客观基础。 6、稳定性试验缺项、考察项目不齐全或不合理；长期稳定性试验时间过短，不能含盖所预期的有效期；样品批次不足或规模过小。试验的包材选择不合理。试验放置条件不合理。稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱。(eg ),（二）药学研究资料,六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题,药学研究资料申报中常见的问题 7、缺少兽药的包装材料和容器选择和质量标准 8、缺少标准品相关技术参数和检验报告 9、缺少样品检验报告

28、原件 10、用药理学药效学综述替代药学研究资料。 11、样品的自检报告不按自拟的兽药质量标准进行全项检查。 12、鉴别用的对照品用作含量测定的对照品。eg,（二）药学研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,17、药理毒理研究资料综述（ *申报第1-5类的化学药品均需提供） 审评要点： 提供兽药的药理毒理研究（包括药效学、作用机制、安全药理、毒理等）的试验和国内外文献资料的综述。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,18、主要药效学试验资料（ *包括药理研究试验资料及文献资料）审查要点 文献资料要体现出：预期药效的性质、抗菌活性（MIC）、强度和效应表现。药

29、物的作用的部位及机制，作用的量-效关系、时-效关系等。 申报一类药：必须提供试验资料 申报二类药：可用文献综述代替试验资料 申报三类药：应当提供与已上市销售药物比较的主要药效学试验资料，以反映改变前后的差异。 申报四-五类中的复方制剂，应当提供复方制剂的主要药效学试验资料或者文献资料。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,19、安全药理学研究的试验资料及文献资料 评价在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良效应和/或病理生理效应；研究所观察到的和/或推测的药物不良效应的机制。审查要点试验内容依据兽用化学药物安全药理学试验指导原则（化学药品的临床前评价）申报一类药：

30、必须提供申报二类药：可用文献综述代替试验资料申报三类药：应当提供与已上市销售药物比较的安全药理学试验，以反映改变前后的差异。申报四-五类中的复方制剂，应提供复方制剂的安全药理研究的试验资料或者文献资料。申报四类、五类中的单方制剂：无需提供。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,20、微生物敏感性试验资料及文献资料：研究药物的抗菌谱、抗菌活性或与其他药物的抗菌活性比较及其耐药菌谱等。（体内、体外的最小MIC）审评要点：申请的兽药为抗感染药物或抗球虫药物时，必须提供抗微生物或抗寄生虫药物对历史和现行临床分离的细菌和寄生虫的敏感性比较研究。注意：虫株的生物学特性及背景要清

31、晰，不要选择耐药虫种。申报一类药：必须提供。申报二类药：可用文献综述代替试验资料。申报三类药：应提供与已上市销售药物比较的试验资料 。申报四类、五类中的复方制剂：应提供复方抗微生物药的敏感性试验资料或文献资料。申报四类、五类中的单方制剂：无需提供。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,21、药代动力学试验资料及文献资料依据兽用药代动力学试验指导原则。 审评要点：文献资料体现：药物在靶动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律（ADME）制定合理的给药方案（包括剂量、疗程、给药途径、给药间隔等）的重要理论和时间依据。注意：有非临床及临床药代动力学之分申报一类药：必须提供（

32、含实验动物的药代动力学）申报二类药：可用文献综述代替试验资料。申报三类药：应当提供与已上市药物比较的靶动物药代动力学试验资料，以反映改变前后的差异。申报四类、五类速释、缓释控释制剂：应提供与普通制剂比较的单次或多次给药的靶动物药代动力学研究资料。申报四-五类中的单方制剂，只须提供靶动物药代动力学试验资料或者文献资料。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段：急性毒理学试验阶段；亚慢性毒性试验阶段：致突变试验阶段：生殖毒性试验阶段；慢性毒理学试验（包括致癌试验）阶段。（1）目的：最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，制订动

33、物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。（2）依据：兽药临床前毒理学评价试验指导原则,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段：（3）原料药试验的有关要求：国内外未上市销售的原料必需进行上述五个阶段的试验，并提供相应的试验报告，如果第一、二、三、四阶段试验能证明该产品无致癌性、不是长期用药的原料药可不进行第五阶段试验。国外已上市销售但国内未上市销售的原料必须进行第一阶段试验，并提供相应的试验报告；并同时提供国外同产品第一、二、三、四、五阶段的文献资料。.改变国内外已上市销售的原料（如成盐、成脂、改变碱根）必须进行第一、二阶段试验，并

34、提供相应的试验报告；如果试验结果与已上市销售的相应产品相似，可不进行第三、四、五阶段试验，但需提供相关的文献资料；如果试验结果与已上市销售的相应产品有明显差异，必须进行第三、四、五阶段试验。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,22、急性毒性试验资料及文献资料（8种试验）评审要点： 申报一类药：原料药必做LD50测定，这是评价兽药急性毒性常用方法（所用原料药必做经口LD50的测定），制剂根据给药途径的不同，选择相应的刺激试验。 申报二类药：可用文献综述代替试验资料。 申报三类药：应提供与已上市药物比较的靶动物急性毒性试验资料。必要时应提供重复给药毒性和其他药理毒理研

35、究资料。 申报四类、五类药：免报。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形式审查要点,23、亚慢性毒性试验资料及文献资料：24、致突变试验资料及文献资料；25、生殖毒性试验（含致畸试验）资料及文献资料审评要点： 1、亚慢性毒性试验：原料药提供30-90天的亚慢性毒性试验 。 2、致突变试验：原料药提供艾母氏Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验；小鼠骨髓畸形试验或睾丸精原细胞染色体畸变分析试验任选一项，其它2个必要时选做。 3、生殖毒性试验：原料药提供传统致畸胎试验。上述三个阶段试验，各种制剂可不做试验，可用文献综述代替试验资料。,（三）药理毒理研究资料,七、药理毒理研究资料要求及形

36、式审查要点,26、慢性毒性试验（含致癌试验）资料及文献资料审评要点：做药物饲料添加剂使用的原料药提供；致癌、致突变试验阳性，可疑致癌作用的原料药提供，这种原料药不能用于食品动物。 申报一类药：提供在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究的资料。 申报二类药：以下情况应提供致癌试验资料：（1）新兽药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；（2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；（3）致突变试验结果为阳性的。 申报三类药：同二类药。 申报四类、五类药：免报。,（三）药理毒理研究资料,八、临床试验资料要求及形式审查要点,临床试验资料（期、 期、 期

37、） 临床试验分为三期进行，以靶动物为主要对象，评价一种新兽药是否具有治疗或预防动物疾病的价值，有无危险性或不良反应。,（四）临床试验资料,八、临床试验资料要求及形式审查要点,下面以抗菌药物临床试验为主。1、三期临床试验研究的内容：三者的关系初步-进一步-确定给药方案 期临床试验研究的内容：含耐受性试验与正常动物药代动力学试验。研究靶动物对于新兽药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。如：处方、剂型的筛选。（耐受性试验与靶动物的安全试验要区分，重要的一条二者的给药剂量要求是不同的，耐受性试验的剂量来源于LD50和药代试验的参数，给一个最小的和最大的给药剂量）最终确定靶动物的耐受剂量。

38、期临床试验研究的内容：初步评价兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，也就是临床药效的初步评价，为期临床试验研究设计和确定合理的给药剂量方案提供依据。 期（田间试验）临床试验研究内容:进一步验证兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，最终评价药效，确定给药剂量，给药剂型。,（四）临床试验资料,八、临床试验资料要求及形式审查要点,下面以抗菌药物临床试验为主。 2、三期临床试验的要求 第一类新兽药、第三类3新兽药应进行、期临床试验。 第二类新兽药、第三类1、2新兽药应进行药代动力学和、期临床试验。 临床试验对照药用兽药应当是已在国内上市销售的兽药（靶动物一样）。,（四）临床试验资料,八、临床试

39、验资料要求及形式审查要点,第四、五类新兽药（1）、改变给药途径的新单方制剂：应提供靶动物药代动力学和临床试验资料 。（2）、仅改变剂型，不改变给药途径的新单方制剂： 、口服制剂：仅提供血药生物等效性试验资料即可 、难以进行血药生物等效性试验的口服制剂：提供临床生物等效性试验 。 、速释、缓释、控释制剂：应提供单次和多次给药的临床试验资料 、同一活性成分制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的制剂：给药途径和方法、剂量等与原剂型一致的，一般无需提供临床试验资料。（3）、其他新制剂：应提供靶动物的药代动力学和临床试验资料。,（四）临床试验资料,八、临床试验资料要求及形式审查要点,3、进口兽药临床

40、试验的要求 （1）对于国内外已上市的品种，进行生物等效试验或期临床试验。 （2）特殊制剂品种（如局部给药制剂、缓（控）释制剂等），应在国 内进行药代动力学试验和、期临床试验。 对于还未在国内外上市的品种，应在国外完成所有临床试验研究，并在国内进行、期临床试验。 对于国外已上市，但未在国内上市的品种，应当进行药代动力学试验和、期临床试验，如果有文献或国外研究资料报道，存在相同品种不同品系动物间的敏感性差异较大，应进行、期临床试验。,（四）临床试验资料,八、临床试验资料要求及形式审查要点,28、国内外相关临床试验资料综述： 审查要点：提供国内外有关申报品种临床研究的文献、摘要及近期追踪报道的综述。

41、所有申报新药均应提供。29、临床试验批准文件，试验方案、临床试验资料: 审查要点：（1）提供临床试验方案、临床试验批准文件和临床试验报告（盖公章的原件），临床试验药物和对照药物的检验报告。（2）期临床试验：提供新药的耐受试验及靶动物药代动力学试验（3）期临床试验：提供人工发病或自然病例，进行随机对照临床试验。（4）期临床试验（田间试验）：提供自然病例，随机盲法对照试验。（5）提供主要研究者、研究人员相关信息和主要研究者签名的试验报告。,（四）临床试验资料,九、残留试验资料及资料要求,30、靶动物安全性试验资料:所有申请注册的兽药均应提供 目前还没出台相关的指导原则,但一般会按国际惯例, 设：不

42、给药对照组、临床推荐剂量组、推荐剂量的3倍、推荐剂量的5倍量进行试验。给药时间：为推荐使用的最长时间。给药周期：长期的15天以上。短期的，一次性的，3天。（进行大体、组织、临床病理学检查）,解剖图谱要彩色的。31、国内外残留试验资料综述：所有申请注册的兽药均应提供 提供新药及其代谢产物在动物组织是否产生残留、残留的程度、残留时间的资料。应说明残留标志物、残留靶组织、每日允许摄入量、最高残留限量、 残留检测方法、休药期及确定依据。,（五）残留试验资料,32、残留检测方法及文献资料 申报一类、二类药：必须提供。 申报三类中人用药物转兽药并用于食品动物的：应提供残留检测方法。（准确度、精密度、灵敏度

43、等，要求选定几个添加浓度，是MRL的2倍）。申报四类、五类药且用于食品动物：（1）单方制剂：如进行了生物等效试验，则提供残留检测方法。（2）复方制剂：提供复方中各有效成分残留的检测方法。,（五）残留试验资料,九、残留试验资料及资料要求,九、残留试验资料及资料要求,33、残留消除试验研究资料，包括试验方案。 药物在靶动物体内消除规律的研究资料，确定在推荐的使用条件下动物组织是否产生残留并确定休药期。几个数据要有：MRL确定、检测方法的建立、主要残留或代谢物的残留浓度及其消除审查要点： 注意：抗微生物药和抗寄生虫药提供残留物对人肠道菌群的潜在作用，评价对食品加工业的影响资料。申报一类、二类药：必须

44、提供试验申报三类中人用药物转兽药并用于食品动物的：提供残留消除试验资料。申报四类、五类药且用于食品动物：1、单方制剂：如未能进行生物等效试验，则提供残留消除试验资料。2、复方制剂：提供复方制剂残留消除试验资料。,（五）残留试验资料,十、生态毒性试验资料及形式审查要点,34、生态毒性试验资料及文献资料审查要点： 提供排出靶动物体内的兽药及其代谢产物在环境中的各种降解途径，对环境潜在的影响，并提出减少影响需采取的预防措施。 提供包装材料、使用剩余的药物或废弃物对环境、水生生物、植物和其他非靶动物的影响及处理方法。三废处理怎做的 申报一类药：必须提供。 申报二类药：必须提供。 申报三类、四类、五类药

45、：可用文献综述代替试验资料。,（六）生态毒性试验资料,十一、药理毒理、临床、残留、生态毒性试验资料形式审查常见问题,1、临床试验批件不是新药生产地的省级兽药临床试验批准文件原件和/或不盖公章。2、承担相关试验单位出具的试验报告不是原件（要求一份为原件）和/或不盖公章和/或没有主要研究者、研究人员相关信息和主要研究者签名（如：微生物敏感、药代、残留、临床和靶动物安全性等试验） 。3、承担PK 、残留、生物等效、靶动物安全性等试验的单位不是农业部指定的试验单位或有相等的资质但不是相关的实验室。eg4、缺少相应的试验方案、试验资料和/或不完整和/或用试验综述资料替代试验资料。残留检测方法和残留消除试

46、验缺乏或不支持休药期。,常见问题,注意：虽然是委托单位去承担，但自己心中要有数，做到放手不放眼，1、根据需要找事宜、有资质的试验承担单位。2、认真研究试验方案。3、认真核对照药品是否已经上市，是不是作用与注册药物相同的靶动物。4、认真核对试验报告设计、数据、参数是否符合理及符合要求。5、验报告内容要审阅，是否符合要求。,十一、药理毒理、临床、残留、生态毒性试验资料形式审查常见问题,6、相应的试验综述及文献资料过于简单，不能支持结论。7、相应的试验资料只有英文资料，缺乏中文译文或中英文内容不一致。（eg：扩大说明书中的适应症）8、缺少药理毒理、残留、临床试验液相的原始图谱；临床试验的组织切片彩色

47、图9、药理毒理和临床试验资料与农业部有关研究技术指导原则或技术规范差距较大，多数用文述，缺少对药品的具体内容、方法、数据和结论。10、供临床试验用样品和对照品的检验报告（eg）,常见问题,十一、药理毒理、临床、残留、生态毒性试验资料形式审查常见问题,11、注册兽药分类错误造成申报材料与试验错误（eg） 12、生产制剂所需的活性成分未经生产企业所在国有关当局的批准使用13、所用原料药为原料药制备制剂过程的中间体（eg） 。14、提供的试验错误，对照药使用不对。（eg） 15、试验的采样时间未注明或不正确或未标明靶动物的编号。16、试验方案的设计有问题（eg） 17、申报不属于新兽药范畴的产品（e

48、g）18、药动学研究试验HPLC图谱未注明猪编号和采样时间。,常见问题,十二、兽药有关试验单位目录,畜禽等动物临床药效试验单位：省属及部属兽医兽药、畜牧（仅限促生长作用）科研单位、高等院校、兽医医疗机构 及相关单位。 水产用兽药临床药效及残留试验单位：长江水产研究所、黄海水产研究所、珠江水产研究所、黑龙江水产研究所、浙江淡水水产研究所、无锡淡水渔业研究中心、上海水产大学、四川省农业科学院。蚕用、蜂用等兽药临床试验单位：中国农科院蜜蜂研究所、省属及部属省级以上（包括省级）蚕桑、蜜蜂等研究、教学单位。,试验单位目录,十二、兽药有关试验单位目录,药代动力学试验单位： 中国兽医药品监察所、中国农业大学

49、、华中农业大学、华 南农业大学、南京农业大学、西北农林大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。畜禽等动物兽药残留试验单位： 中国兽医药品监察所、中国农业大学、华中农业大学、华南农业大学、南京农业大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。,试验单位目录,十二、兽药有关试验单位目录,残留试验必须委托农业部指定的单位：畜禽等动物兽药残留试验单位农业部指定的有：中国兽医药品监察所、中国农业大学、华中农业大学、华南农业大学、南京农业大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。水产用兽药残留试验单位农业部指定的有：长江水产研究所、黄海水产研究所、珠江水产研究所、黑龙江水产研究所、浙江淡水水产研究所、无锡淡水渔业研究中心、上海水产大学、四川省农业科学院。,试验单位目录,谢谢！,