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1、肺癌骨转移双膦酸盐治疗进展,1,2,肺癌骨转移很常见,溶骨型骨转移更多,成骨型骨转移更多,REFERENCE1-4,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,3,肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重
2、视,目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大,至第一次SRE中位时间,中位生存: P + C,中位生存: P + C + B,1.2 个月,10.3 个月,12.3 个月,时间，月,1. Delea T, et al. Oncology. 2004;67:390-396; 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;14:2542-2550.,LC = 肺癌; SREs = 骨相关事件; P =紫杉醇; C = 卡铂; B =贝伐单抗.,4,骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者,n
3、 = 250,患者, %,46%,22%,34%,5%,4%,随机对照试验中安慰剂组21个月的结果,Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,5,肺癌骨转移病人发生SRE后的中位生存时间是4个月,0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,发生SRE后的时间，月,生存率，%,Reproduced with permission from Delea T, et al. Oncology. 2004;67:390-396.,6,双膦酸盐治疗肺癌骨转移,7,双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究,1. Rosen LS, et al. Cance
4、r. 2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36.,8,随机化分组,0,9 个月核心分析,2
5、1 个月最终分析,唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周+ 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,安慰剂 ，1次/ 3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,n = 250,根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层,n = 266,唑来膦酸 8mg ，1次/ 3周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,择泰治疗NSCLC和其他实体瘤骨转移的III 期临床研究(011研究),Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.,n = 257,9,肿瘤类型,肿瘤类型n%非小细胞肺癌 3
6、78 49肾细胞癌 74 10结直肠癌 55 7小细胞肺癌 (SCLC ) 58 8原发未知型癌 51 7膀胱癌 324胃食管癌 172头颈部癌 17 2黑色素瘤 6 2甲状腺癌 11 1其它肿瘤类型 57 7,Rosen et al.cancer.2004 in press,10,择泰降低SRE的发生率和次数,患者, %,Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.,每年SRE#发生次数,唑来膦酸 4mg,安慰剂,2.71,1.74,NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，2
7、1个月50% 的患者为NSCLC，7% 为SCLC,P = .012,P .05,*SREs:未包含高钙血症,#SREs:包含高钙血症,11,0,50,100,150,200,250,300,至首次放疗时间,至首次病理性骨折的时间,至首次SRE的时间,择泰延缓至首次SREs的时间,236 天,155 天,294 天,161 天,132 天,93 天,P = .009,P = .020,P = .05,Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621. Novartis data on file (palliative radia
8、tion).,SREs:包含高钙血症,12,多事件分析-择泰显著降低SRE风险,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,P值,风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,.003,.016,NSCLC和其他实体瘤1,NSCLC2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,32%,0.693,0.675,1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Belch A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:761. Abstract 3058.,13,
9、唑来膦酸的安全性和耐受性良好,超过400万患者用药经验1 3,000患者在随机、对照临床研究中用药（21-24个月）长期安全性研究（平均治疗3.6年）证明唑来膦酸具有良好的耐受性2静脉用双膦酸盐的安全性首次给药时可有短暂、可控制的流感样症状肾功能与给药剂量和速度有关下颌骨坏死（ONJ）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤3,1. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3434-3437; 3. Mehrotra B and Ruggiero S. Hematology Am Soc Hematol E
10、duc Program. 2006;515:356-360.,双膦酸盐的适应症,欧洲批准= 北美+欧洲=,在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .,双膦酸
11、盐治疗可以获益的肺癌骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸其他双膦酸盐没有推荐,2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南,M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432,2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年,唑来膦酸是目前全球唯一获批肺癌骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件,17,双膦酸盐的最佳治疗方案,在确诊骨转移之后即开始择泰治疗，显著延缓SR
12、Es发生,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,确诊后立即用择泰治疗(n=414),确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631),至SREs发生时间（天）,P0.0001,P0.05,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,19,择泰显著降低SRE再次发生风险,Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.,P,.0009,.308,既往发生SRE(n = 347
13、),既往无 SRE(n = 156),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,23%,0.688,0.774,既往发生过SRE患者再次发生SRE的风险，是未发生过SRE的患者的1.4倍(P = .036),风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,规律使用择泰更大程度降低SREs风险,每月SREs发生率,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,48%,P0.05,P0.05,63%,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.
14、2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次,长期规律、使用择泰更大程度降低SREs风险,每月发生SREs发生率(%),Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,早期、规律、长期治疗,一旦确诊肺癌骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著
15、下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月,2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,23,双膦酸盐治疗肺癌骨转移的生存获益,24,唑来膦酸联合化疗对肺癌骨转移患者生存的影响 CZOL446EGR10,a化疗包括紫杉醇和卡铂唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次，联合化疗结束后21天给药1次NSCLC, non small-cell lung cancer; mets, metastases; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS, performance status; CHT, combined che
16、motherapy consisting of docetaxel and carboplatin; NTX, N-telopeptide of type I collagen; ONJ, osteonecrosis of the jaw.Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.,25,联合ZOL比单纯化疗延长TTP/OS,提高疾病缓解率,Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.,26,ZOL
17、疗程与生存和至疾病进展时间正相关,Pearson相关性.P0.01,Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.,结论：研究结果提示化疗联合唑来膦酸延长肺癌骨转移患者生存期唑来膦酸治疗越久，至疾病进展时间和生存期获益更多,27,双膦酸盐改善肺癌骨转移预后的可能机制,双膦酸盐, 治疗选择 (保护身体功能),影响癌细胞生长,影响骨恶性循环，增强抗癌治疗反应, SRE相关性死亡,预防SRE和骨折,抗肿瘤作用,改善疾病预后延缓疾病进展延长生存率,总 结,肺癌骨转移一旦发生SRE，将会严重威胁到生命肺癌骨转移需要早期诊断和治疗，择泰是目前唯一获得肺癌骨转移适应症的双膦酸盐择泰应用应尽早开始，治疗应规律,长期唑来膦酸的抗肿瘤作用可能延长了肺癌骨转移患者生存 ，期待更多前瞻性临床研究加以验证,28,29,谢 谢 ！,
