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1、基因导向的个体化给药在医院临床药学中的展望,青岛大学医学院附属医院药学部 隋忠国2013.8.24,药物基因组学的发展现状及应用,1,2,主要内容,2,个体化给药在医院临床药学中的展望,我院临床药学开展个体化给药的情况,一、药物基因组学的发展现状及应用,后基因组时代开启,1865,1953,1990,2006,比较基因组学,功能基因组学,蛋白质组学,结构基因组学,代谢组学,药物基因组学,后基因组时代研究的重要方向,1997年6月,Abbott-Geneset （雅培-金赛特）两大制药公司共同发起了药物基因组计划, Abbott-Geneset Alliance 的诞生,标志着药物基因组学时代的
2、到来,药物基因组学的诞生,个体化用药需要考虑的因素,根据个人精细的基因组信息，对疾病实行早期查出，终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保健模式,基因导向的个体化给药,A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individuals precise genetic profile,基因导向的个体化给药优势,传统的医疗模式下，临床医师对症选择某种药物并按照规定给予常规治疗，其药物
3、和剂量的选择是否合适此病人只能在用药后进行判断基因导向的个体化给药模式下，临床医师可以根据病人的基因型资料实施给药方案，以提高疗效、减少不良反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担,个体化用药,病人,A 药,ADR,B 药,循证医学,病人,分子诊断,ADR,目标药,个体化用药,健康体系,循证医学,个体化医学,疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应,量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,单核苷酸多态性(SNP),90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物代谢和反应差异的主要原因46
4、个染色体组装的。三十亿个碱基对，有超过3百万（每一千中有一个）单一碱基对的变化。这称为单核苷酸多态性SNP,GT突变,SNP特点,SNP的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的，这就导致了对药物反应的千差万别。,快代谢型（EM）,中间代谢型（IM）,慢代谢型（PM）,突变型杂合子,药物基因多态性,基因多态性(SNP),药物靶标相关基因,药物转运体,药物代谢动力学,个体药物效应的差异,药物代谢酶,药物效应动力学,药物代谢酶基因多态性与个体化给药,体内药物代谢分为相代谢反应和相代谢反应参与相代谢反应的酶主要是细胞色素P450 家族，其中研究较多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CY
5、P2C9、CYP1A2、CYP2E1等 参与相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶等编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这些酶的活性，从而影响药物在体内的代谢,CYP2C19,中国人常见的等位基因为CYP2C19*2 和*3，其突变频率分别为30%和3.3%，是导致弱代谢的主要原因。常见受影响药物：氯吡格雷、奥美拉唑、丙戊酸、苯妥英等。,CYP3A4,目前市场上55%的常用药物由此酶代谢。主要通过C-或N-脱氢、C-羟化等反应来代谢药物。常见药物：对乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。已发现CYP3A4变异体近20种。,卡马西平-抗癫
6、痫药物,卡马西平致严重皮肤不良反应：多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS)中毒性皮肤溶解坏死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN),多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小疱、紫癜、坏死死亡率3040%,卡马西平,环氧化卡马西平,CYP3A4,（导致不良反应）,CYP2D6,中国人群中CYP2D6*10等位基因突变频率最高，可达51.6%，是导致中国人群中CYP2D6 代谢活性下降的主要原因常见影响药物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、氟哌啶醇、昂丹司琼等,药物基因多态性,基因多态性(SNP),药物靶标相关基
7、因,药物代谢动力学,个体药物效应的差异,药物代谢酶,药物效应动力学,药物转运体,药物转运体基因多态性与个体化给药,各种转运体蛋白通过其特定的分布和构造，实现对各种药物或其代谢产物的转运，这种转运将影响药物透过各种生物膜的能力，从而影响最终药效，这些生物膜不仅指细胞膜，还包括更宏观意义上的肠道吸收屏障、血脑屏障等常见的转运体可分为MDR、MRP、OAT、OATP、OCT 和PepT 等家族，编码这些蛋白的基因分别是ABC 家族和SLC 家族其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（p-GP），编码该蛋白的基因是ABCB1,-糖蛋白,该基因的两个重要的多态型位点分别是C3435T 和G2677T/A，在
8、中国人群中C3435T 突变频率为40%，G2677T/A 突变频率分别为A15%和T52%p-GP 底物中研究较多的是地高辛和环孢素A,药物基因多态性,基因多态性(SNP),药物代谢动力学,个体药物效应的差异,药物代谢酶,药物效应动力学,药物转运体,药物靶标相关基因,药物作用受体基因多态性与个体化给药,药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度，而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体活性高，则对药物敏感，即使在较低药物浓度下也能产生正常药效,1 受体基因,1 受体基因（ADRB1）存在2 个重要的单核苷酸多态性（SNP），一个是A145G，编码的49 位氨基酸由丝氨酸变成甘
9、氨酸，另一个位点G1165C，相应389 位氨基酸由甘氨酸变成精氨酸， 1 受体反应灵敏。389 位变异在中国人中的突变频率在70%左右，因此更具临床价值,二、我院临床药学开展个体化给药的情况,FDA批准药品说明书中的遗传变异,要求检测推荐检测有报告,FDA批准药品说明书中的遗传变异,2*. 在危险人群中检测,FDA批准药品说明书中的遗传变异,卫生部关于印发医疗机构临床检验项目目录的通知,卫医发2007180号,各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局： 为加强对医疗机构临床实验室管理，提高临床检验水平，保证医疗质量和医疗安全，根据医疗机构临床实验室管理办法（卫医发200673号）
10、的规定，医疗机构临床实验室应当按照卫生部规定的临床检验项目和临床检验方法开展临床检验工作。为此，我部组织制定了医疗机构临床检验项目目录（以下简称目录）。现印发给你们，请组织医疗机构遵照实行。 二七年六月四日,目前开展工作,2012.9.5成立中南大学湘雅医学检验所青岛分中心,测序仪,生物安全柜,本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检测服务 目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广,已开展项目,ALDH2基因检测,2,CYP2C19基因
11、检测,1,EGFR基因检测,4,TPMT、MTHFR基因检测,3,HLA-B、PSORS1C1基因检测,6,乙肝病毒基因P区检测,5,目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物,奥美拉唑临床用药指导,快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好快代谢型患者：建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药,治疗窗窄，代谢产物有肝毒性通过CYP2C9、2C19代谢服药期间，血浓监测、肝功检查CYP2C19基因型与丙戊酸代谢密切相关，对于慢代谢型患者应给予小剂量丙戊酸，以减少药物不良反
12、应,丙戊酸临床用药指导,氯吡格雷临床用药指导,氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,CYP2C19,活化,氯吡格雷临床用药指导,慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍维持剂量（150mg）改用其它抗血小板药物治疗，例
13、如普拉格雷 PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物同时应加强临床监测（血小板抑制率）,硝酸甘油,舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法；但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效；目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。,以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其“耐药性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；,事实并非如此！,基因多态性！,硝酸甘油临床用药指导,ALDH2 *2携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；ALDH2 *2携带者在中国约占30-50%，比重大；建议患者在使用硝酸甘油前进行ALDH2基因检测，*2携带者建
14、议慎用或不用硝酸甘油，改用其它药物。,Yifeng Li，etc. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):506-11,舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。,ALDH2与酒精代谢,酒精进入体内后的代谢途径： 酒精乙醛 乙酸二氧化碳和水排出体外 乙醛是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的30倍，能导 致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！乙醛在体内的清除快慢由“酒精基因”ALDH2决定。,ALDH2,临床检测ALDH2基因型的意义,指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的意外死亡揭示个体酒精代谢解
15、毒能力的不同提示重大疾病的高危倾向,急性淋巴性白血病（ALL）是小儿白血病中最常见的一类基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine, 2006, 200l;,个体化给药使ALL治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,TPMT多态性对6-MP代谢和毒性的影响,6-巯基嘌呤(6-MP),硫唑嘌呤,非酶代谢,硫尿酸,巯基嘌呤,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶,硫基次黄
16、嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP),甲巯基嘌呤(6-MMP),硫鸟嘌呤核苷酸 (6-TGN),TPMT,内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH,与 DNA/RNA整合骨髓毒性,肝毒性,黄嘌呤氧化酶XO,TPMT,我院开展TPMT、MTHFR-677基因型检测,460 位GA、AA 基因型，719 位AG、GG 基因型患者使用6-巯基嘌呤（6-MP）、6-硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用,我院开展TPMT、MTHFR-677基因型检测,CT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生MTX 相关的毒副反应患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用
17、的风险较低，可以考虑使用,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，厄洛替尼）,mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 ),凋亡,增殖,EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,我院开展EGFR基因型检测,患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效较好，可以考虑使用患者使用酪氨酸激酶抑制剂（E
18、GFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用,乙肝病毒基因P区,随着核苷类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV)、替比夫定（LDT)临床治疗方案的不断优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。但目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）在治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗带来了极大的困难,长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异；应用恩替卡韦可出现S202
19、I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重,乙肝病毒基因P区,我院开展乙肝病毒基因P区检测,1.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦疗效差，建议使用阿德福韦2.对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦不耐药,别嘌呤醇与HLA-B,别嘌呤醇是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病，如痛风、Lech-Nyhan 综合征、多发性的肾结石。临床应用中发现其诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹随着
20、人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原B（human leucocyte antigen-B，HLA-B）基因多态性的关系得到了揭示,我院开展HLA-B基因检测,临床研究表明HLA-B*5801 与别嘌呤醇所致Stevens-Johnson 综合症，中毒性表皮坏死松解症显著相关如患者携带HLA-B*5801 等位基因，不建议使用别嘌呤醇,银屑病易感基因1候选基因1,银屑病易感基因1 候选基因1（psoriasis susceptibility 1 candidate 1，PSORS1C1）与HLA-B 基因均位于第6染色体短臂上（6p21.3）研究证
21、实，HLA-B*5801 与PSORS1C1 基因rs9263726 位点（野生G，突变A）突变连锁不平衡一条染色体上的两个或多个标记SNP 离的越近，他们在DNA 修复或者复制过程中分开的概率就低,我院开展PSORS1C1基因检测,PSORS1C1 的突变与HLA-B*5801 具有连锁不平衡关系,我院开展的检测案例,检测报告,检测报告,检测报告,学术水平,目前承担,科研合作,与中南大学湘雅医学院我国药物基因组学的奠基人周宏灏院士合作为促进我院合理用药水平，解决因用药不当带来的医患纠纷，更有效安全使用药物，也为我院临床科室提供一个全新的科研平台，我院药剂科在胶东半岛首家引进个体化治疗药物基因
22、检测,湘雅药学专家来我院学术交流,人才培养,聘请中南大学临床药理研究所副所长刘昭前教授为我院特聘教授，指导我院药学人员从事基因导向的个体化医学研究,对我院研究生进行联合培养，建立长期的硕士、博士、博士后培养计划,三、个体化给药在医院临床药学中的展望,Preventive 预防,articipatory 参与,Personalized 个体化,P1,P2,P4,P3,Predictive 预测,疾病率DNA 序列定期体检,生活方式的改变和避免危险因素疫苗疗养重点在提前干预,根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和合适的剂量，开发针对独特遗传变异人群的药物,病人了解疾病并 参与用药选择,新的医学模
23、式4P医学,风险分析,筛选/诊断,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,合理治疗,病人分层 / 治疗选择,有症状疾病状态,个体化医学,20世纪医疗保健关注重点,21世纪医疗保健关注重点,又称DNA芯片(DNAChip)。将寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量,基因芯片,基因芯片技术有可能成为临检主流,PCR-FRLP：准确性问题，酶选择问题，难以自动化Q-PCR：通量问题，不适合多基因多位点检测基因测序：复
24、杂、价高；不能测定表达水平基因芯片：适合长远发展。去除PCR,目标,把药物基因组学的知识的普及和应用纳入公众健康决策过程运用遗传药理学和药物基因组学为人们提供医疗服务为遗传药理学和药物基因组学研究提供地区性基础设施和平台,Searching for genetic causes ofdisease in the pre-genome era,前基因组时代寻找药物作用差异遗传学机制,Searching for genetic causes ofdisease in the genome era,基因组时代寻找药物作用差异遗传机制,74,前景展望,虽然目前以药物相关基因检测为基础的临床治疗药物监测尚处于起步阶段，但其临床效果却不可低估基因导向的个体化给药是临床药学发展的新机遇和新使命，随着芯片技术的不断进步、样本数量的不断累积，高通量平台成本的降低，以及多候选基因的联合研究，必然可以让药物基因组信息服务于临床药物治疗，使患者因此而受益，为实现个体化用药迈出实质性的步伐,THANK YOU！,
