药剂学ppt课件注射剂.ppt

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1、第六章 注射剂,第一节、概述,掌握注射剂的特点、类型、给药途径和质量要求,一、注射剂的定义、特点（一）定义 注射剂(injections)系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。,（二）特点 药效迅速 剂量准确、作用可靠 适于不能口服给药的病人 适于不能口服的药物 可产生定位、靶向及长效作用,缺点：使用不便 注射疼痛 生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高,第一节、概述,二、注射剂的给药途径静脉注射（intravascular , iv）、肌内注射(intramuscular , im)、 皮下注射(subcutaneous , sc

2、)、 皮内注射(intracutaneous , ic)，,三注射剂的质量要求（一） 注射剂的一般质量要求,无菌无热原澄明度安全性,渗透压pH稳定性降压物质(安全),（二） 不同部位注射剂的质量要求,1静脉注射 推注用量为550 ml，而滴注用量可多达数千毫升,常用水溶液，O/W静脉脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂,粒径小于1 m, 以免造成毛细血管栓塞,2. 脊椎腔注射 注入体积应小于10 ml 只能用药物水溶液，pH 58之间，渗透压必须调节至与脊椎液相等且不得加抑菌剂 3. 肌内注射 注射体积为15ml。水溶液、油溶液、乳浊液或混悬液均可注射。多剂量、无菌操作法及过滤灭菌法生产的注

3、射剂可加入适宜的抑菌剂。4. 皮下注射 注射体积12ml。此部位药物吸收更趋缓慢。5. 皮内注射 注射体积小于0.2ml，主要用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏试验。,四注射剂的分类（一）按分散系统分类溶液型注射剂 可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。混悬型注射剂 难溶性药物可制成水或油的混悬液。此类注射剂有延长药效作用，油性混悬液更具有这种作用。这一类注射剂一般仅供肌内注射。乳状型注射剂 水中难溶性液体药物可制成乳浊型注射剂。 注射用无菌粉末 亦称粉针剂，为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。,（二）按注射体积分类（1）注射液 即小体积注射剂，每次注射体积在150 ml

4、之间。（2）输液 即大体积注射剂，每次注射体积在100 ml数千毫升之间。,第二节 小体积注射剂,掌握注射用水的质量要求、制备原理与方法；熟悉注射用油和其它常用溶剂及附加剂的种类、性质、作用和选择。掌握各种常用灭菌方法特点及选用原则，熟悉灭菌可靠性的验证方法，了解空气净化技术和无菌操作技术。掌握小体积注射剂的处方设计、制备工艺和影响质量的因素与解决方法。,一 定义、类型、应用特点*,小体积注射剂（small volume injection），指注射体积在150 ml的液体注射剂，又可称为注射液。包括溶液型、混悬型、乳状型三类。不同类型的注射液，疗效、作用时间都不同。,二 溶液型、混悬型、乳状

5、型注射液处方拟定的依据,（一）溶液型1.增加溶解度 增加溶解度的方法主要有： 使用混合溶剂 加入增溶剂 加入助溶剂 调节溶液的pH,2增加稳定性处方因素如溶液pH值、溶剂的介电常数、离子强度、表面活性剂等及非处方因素如环境温度、光线、空气（氧）、金属离子等均影响注射液的稳定性。 例防止氧化加入抗氧剂 加入金属螯合剂 充入惰性气体,（二）混悬型混悬型注射液药物粒径应小于15m，含1520m者不应超过10%。混悬型注射液的处方设计主要涉及药物颗粒的润湿、聚集及沉降等物理稳定性的问题。解决方法有加入润湿剂、助悬剂、絮凝剂和反絮凝剂。（三）乳剂型乳剂型注射液乳滴粒径应为110m，如果静脉注射乳滴粒径应

6、小于1m。处方拟定主要考虑的是乳化剂和稳定剂的选择。 此外，注射液的生产还应考虑注射时的安全性和刺激性。,三 注射用溶剂2000年版药典附录中注射剂通则注射剂的溶剂包括水性溶剂（主要为注射用水），注射用植物油（主要为大豆油）及其他非水溶剂（乙醇、丙二醇及聚乙二醇的水溶液）。,（一） 注射用水1 制药用水的概念中国药典2000年版制药用水包括：纯化水（pure water）注射用水(water for injection)灭菌注射用水(sterile water for injection),制药用水的原水为自来水或深井水，应符合国家饮用水的标准。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他

7、适宜的方法制得供药用的水。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。,2 制药用水的质量要求纯化水的检查项目包括 酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨与二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。 注射用水与纯化水的主要区别在于无热原。注射用水每毫升中内毒素含量不得超过0.25EU，pH应在5.07.0，氨含量不超过0.00002%，其他与纯化水相同。灭菌注射用水应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定。,3热原（1）热原的含义及组成热原（pyrogen）是微生物的代谢产物。也称内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，

8、其中脂多糖是活性中心.大多数细菌都能产生热原，但革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。 内毒素=热原=脂多糖,（2）热原的性质 耐热性 180 34 h、250 3045 min、650 1 min可使热原彻底破坏。所以通常注射剂的灭菌条件不足以破坏热原， 水溶性 因此水可受热原的污染。 不挥发性 热原能溶于水但不挥发，因而蒸馏法制备注射用水，而除去热原。 滤过性 热原体积小，可通过一般的滤器和微孔滤膜，但超滤装置可将其除去。 吸附性 活性炭、石棉、白陶土等可吸附水溶液中的热原。 不耐酸碱性 能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。 此外，尚有超声波、凝胶过滤法、反渗透法等也可除去热原,（3）污染热原的

9、途径 从注射用水中带入 是注射剂污染热原的主要途径。为防止注射用水被微生物污染产生热原，药典规定供配制用的注射用水必须在制备后12 h内使用。贮存注射用水应在80以上保温，或在65以上保持循环。从原辅料中带入 从容器、用具、管道和装置等带入 从制备过程带入 灭菌后带入 输液瓶的铝盖扎口不严使其在贮存过程中被细菌污染而产生热原。输液器带入。,（4）除去热原的方法 容器上热原的除去，可用高温法及酸碱法 水中热原的除去 离子交换法、凝胶过滤法、蒸馏法及反渗透法。 溶液中热原的除去：吸附法及超滤法,（5）热原检查的方法 家兔法鲎试验法 为内毒素的体外检查法 原理是利用鲎试剂与细菌内毒素产生的胶凝反应来

10、判断细菌内毒素的限量是否符合规定。,中华人民共和国药典2000 年版热原实验的结果判断为: 在初试3 只家兔中,体温升高均低于0.6 ,并且3 只家兔体温升高总和低于1.4 ;或在复试的5 只家兔中,体温升高0.6 或0.6 以上的兔数仅有1 只,并且初试、复试合并8 只家兔的体温升高总和为3.5 或3.5 以下,均认为供试品的热原检查符合规定。在初试3 只家兔中,体温升高0.6 或0.6 以上的家兔超过1 只;或在复试的5 只家兔中,体温升高0.6 或0.6 以上的家兔超过1 只; 或在初试、复试合并8 只家兔的体温升高总和超过3.5 ,均认为供试品的热原检查不符合规定。,来源于鲎（limu

11、s polyphemus）血液的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)，其含有凝固酶原、凝固蛋白原及钙离子 凝固蛋白原 Ca2+ 凝固蛋白（凝胶） 凝固酶 （ 激活） 内毒素 凝固酶原,特点：与家兔法比较，灵敏度高10倍，鲎试验法0.0001 g，家兔法为0.001 g。鲎试验法操作简单、迅速，实验费用少，适于生产过程中热原的控制。对革兰氏阴性菌以外的内毒素不够灵敏，尚不能完全取代家兔法主要用于某些不能用家兔法检测的品种，如放射性制剂及肿瘤抑制剂。,4注射用水的制备 原水（经过滤、电渗析或反渗透） 一级纯化水（经阳离子树脂、脱气塔、阴离子树脂、 混合树脂） 二级纯化水 （经蒸馏）

12、注射用水,（1）、反渗透法,中国：原水处理美国药典 19版（1975）：反渗透法、注射用水,（2）离子交换法 水纯化的常用方法通过离子交换树脂除去水中无机离子， 也可除去部分细菌和热原。纯化水常用的树脂有#732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂（R-SO H+）及#717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂（R-N+(CH3)3OH）。,离子交换法,阳离子交换树脂：氢型RSO3- H+钠型（稳定）RSO3 - Na +,阴离子交换树脂：氢氧型RN +（CH3）3OH-氯型（稳定）RN +（CH3）3Cl-,离子交换法,处理原水的流程：阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生-强酸

13、、碱,（3）蒸馏法制备注射用水,最经典的方法塔式蒸馏水器多效蒸馏水器气压式,1、蒸馏水器,（见图）（1）塔式蒸馏水器耗能大、效率低，少用（2）多效蒸馏水器：高压蒸气加热耗量低，产量高，质量好,图6-7 多效蒸馏水机示意图,（3）蒸馏法制备注射用水,注射用水的收集、保存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80C以上密封保存或4C以下存放，但贮放时间一般不超过24 h。 12内小时用完,（二）注射用油,1质量要求 中国药典2000年版收载的注射用油为大豆油。,(二)注射用油,质检：碘值：不饱和键（易氧化）酸值：游离脂肪酸（酸败）皂化值：游离脂肪酸+脂肪酸脂 （种类、纯度）,2注射用油

14、的精制中和游离脂肪酸 脱色除臭 脱水 灭菌,(三)非水溶剂：乙醇甘油丙二醇聚乙二醇,四. 注射剂的附加剂 注射剂中除药物和溶剂外，所加的其他物质均称为附加剂。主要目的是： 增加药物溶解度； 增加药物的化学和物理稳定性； 减轻注射时的疼痛； 抑制微生物生长。常用的附加剂有：,H调节及缓冲液增溶剂、润湿剂与乳化剂助悬剂抗氧剂抑菌剂等渗调节剂止痛剂粉针填充剂蛋白质药物保护剂,五、注射剂车间的基本要求与空气净化技术 （一）注射剂车间的基本要求1设计要求位置选择 房间布局 内部结构,2、车间管理生产工艺规程批生产记录 洁净室的管理,（二） 洁净室与空气净化技术1洁净室的净化标准及适用范围,表6-2 洁净

15、度标准,100级,表6-3 各种注射剂及工序对洁净度的要求100级最终灭菌的药品：大体积注射剂的灌封。非最终灭菌的药品：灌装前不需无菌滤过的产品的配制；注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 无菌制剂、注射原料药的精制、烘干、分装。10 000级最终灭菌的药品：注射液的稀配、滤过；小体积注射液的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌的药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。100 000级最终灭菌的药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌的药品：扎盖；直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。,2、洁净室的净化方法,（1）空气滤过的机理及影

16、响因素 常用的空气滤过介质为纤维惯性作用扩散作用拦截作用静电作用分子间范德华力,影响空气滤过的因素：尘粒粒径：越大，惯性、拦截作用越大，粒径越小，扩散作用越明显。滤过风速：风速越大，惯性作用越强，但风速过强会将附着的尘粒吹出，并且风速过大也使滤过的阻力增加。风速越小，扩散作用越强，滤过阻力越小；,纤维直径与密实性： 纤维越细及密实，与空气接触面积就越大，惯性及拦截作用越强，但阻力增加；附尘作用：随滤过而进行，纤维表面沉积的粒子逐渐增多，因此需要定期清洗滤过介质。,（2）空气滤过器初效空气滤过器，主要用于新风滤过，由合成纤维或耐冲洗无纺布为滤材，去除大于5 m的悬浮尘粒。具有阻力小，过滤效率高，

17、等特点。防止中、高效滤过器被大粒子堵塞；中效空气滤过器，主要用于滤除大于1 m 的尘粒，其形式有折叠式、袋式，滤材有玻璃纤维、新型无纺布等，具有阻力小，过滤效率高，大风量，容尘量大，质量轻等特点。一般置于高效滤过器之前，以延长其寿命；,高效空气滤过器：主要用于滤除小于1 m 的尘粒，对粒径为0.3 m的尘粒的滤过效率在99.97%以上。滤材为超细玻璃纤维密摺而成，高效滤过器的特点是效率高、阻力大、不能再生，因此必须在初、中效滤过器的保护下使用。,（3）洁净室的气流形式层流：系指空气流线相互平行的单一流动方向，各流线间的尘粒不易相互扩散，并随气流方向流出室外，从而保证室内处于洁净的环境，层流可达

18、到100级的洁净度。,乱流：系指气流按不规则的运动轨迹流动如图6-10所示。这是因为送风与回风面积都较层流小。,3洁净室的管理（1）空气滤过器清洗及测试（2）洁净室的清洁消毒 监测：温度、湿度、压力、风尘、尘粒数及菌落数。（3）对进入洁净室人与物的要求 淋浴、更衣、风淋；无菌衣。,图6-8 空气单元滤过器示意图 1初效空气滤过器（板式）；2.3中效空气滤过器（折叠、袋式）； 4.高效空气滤过器（密摺式）,六、灭菌与无菌操作技术,热力或其它适宜方法杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的方法 细菌、真菌、病毒等 注射剂、眼用制剂等无菌制剂,灭菌(sterilization)是指用物理或化学的方法将所

19、有致病和非致病的微生物及细菌的芽孢全部杀灭防腐(antisepsis)是指采用低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖消毒(disinfection)是指用物理和化学方法将病源微生物杀死。药剂学中灭菌的基本要求，既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定、有效及安全,灭菌的方法可分为物理灭菌法（干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法）化学灭菌法（气体灭菌法、药液消毒法）。,（一） 物理灭菌法 1干热灭菌法 以杀灭芽孢为标准 (1)火焰灭菌法 直接在火焰中灼烧的方法。灭菌迅速、可靠、简便。 (2)干热空气灭菌法 系指在高温干热空气中进行灭菌的方法。穿透率弱、比热小、温度不够均匀，灭菌温度高、

20、时间长。 160170 2h, 170180 1h以上，250 45min以上。,2湿热灭菌法 系指采用高温饱和蒸气、沸水、流通蒸气进行灭菌的方法。比热大、穿透力强、灭菌效率高、灭菌温度低、时间短。（1）热压灭菌 是采用大于常压的饱和水蒸气杀灭微生物的方法。为热力灭菌中最有效，用途最广的方法。灭菌条件。灭菌器：常用的热压灭菌柜,使用热压灭菌器的注意事项：灭菌器的正确操作。必须将灭菌器内的空气排出 灭菌时间必须由全部被灭菌物品温度真正达到所要求的温度时算起 灭菌完毕后，应避免由于内外压力差而造成的产品的损耗及工伤事故,影响湿热灭菌的因素：微生物的种类、发育阶段和数量。注射液的性质。药物的稳定性

21、蒸气的性质 饱和蒸气、湿饱和蒸气及过热蒸气灭菌物品体积及排布,（2）流通蒸气灭菌和煮沸灭菌法 100 3060min（3）低温间歇灭菌法 6080 1h, 24h，35次3射线灭菌（1）紫外线灭菌法 254nm、臭氧（2）辐射灭菌法 （3）微波灭菌法 穿透介质较深，低温（7080）、迅速（23min）、加热均匀，节约能源，操作简单。 4过滤除菌法 适于热敏感药液、气体、水等的灭菌；过筛作用、深层截流、滤饼滤过,（二）F值与F0值 灭菌过程（温度测定）、无菌检验（方法的局限性）灭菌方法的可靠性进行验证成为必须。1D值研究表明微生物受高温杀灭时，在一定温度范围内其死亡速度属一级过程,灭菌参数-D值

22、,D值随微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异,D值：在一定温度下杀灭90%微生物所需的时间。,D的物理意义为一定温度下将微生物杀灭90（即使之 下降一个对数单位）所需时间。,D值是微生物的耐热参数，不同微生物在不同条件下有 不同的D值,不同灭菌方法不同微生物的D值,2Z值 在100138，lgD与温度T呈直线关系 ，,Z值为降低一个lgD值需升高的温度数，即灭菌时间减 少至原来1/10所需要升高的温度。如Z=10C，则灭菌时 间减少至原来1/10，而灭菌效果保持不变需要升高的的 温度为10C。,灭菌参数-Z值,一旦在不同温度下对特定的微生物在特定介质或环境中求得D值后，就可用lgD值对温度作

23、图，在一定温度范围内，lgD与T呈直线关系Z值为降低一个lgD值所需的温度数，也可认为Z是降低微生物数90所需要的温度数,不同溶液以嗜热脂肪芽孢杆菌测定的Z值,D值和Z值的应用,D值和Z值必须联合应用的。事实上，热灭菌过程不是立即就达到一个确定的灭菌温度(12l)的，在更多的情况下，产品在热灭菌时是逐渐加热到灭菌温度的。然后再逐渐冷却下来。细菌的热破坏是一种连续的现象并非只有当达到灭菌温度时所有细胞才死亡。更确切地说，细菌的破坏在加热和冷却中是一个连续过程。在此期间，当温度改变时，在任一温度的杀死速率(D值)也随之改变(反映在Z值上)。因此在产品加热和冷却过程中通过己知的产品的热力分布(温度随

24、时间而变)和已知的z值，就可能对每一温度下的杀死情况作积累的考虑。,3F值与F0值(1) F值,F为在一定温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与To给定Z值所产生的灭菌效率相同时所相当的时间，以min为单位。 常用于干热灭菌。,Nt确定为灭菌效果（国际标准为106 ，即灭菌后微生物的存活概率不得大于百万分之一） FDT（lg N0lg 106） 6 8 也可将在一定温度（T）下杀死容器中全部微生物所需的时间称为F值。等于D值与微生物降低值的乘积。,灭菌参数-F值,在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间F值常用于干热灭菌,在整个灭菌

25、周期中，用来量度孢子破坏的术语是F值，F是一个致死因子。它相当于在不同温度时的等效时间(分)，这个等效时间是指在整个周期中，相当于产生指定的的灭菌效应所需时间。换句话说，F值说明了加热和冷却整个操作过程中产生微生物破坏的真实情况。,(2) F0值F0值为一定灭菌温度（T）下Z值为10 所产生的灭菌效率与121、Z值为10 所产生的灭菌效率相同时所相当的时间（min）。F0是将各种灭菌温度的灭菌效果转换为121灭菌的等效值。F0用于热压灭菌。一般要求一个灭菌程序（加热及冷却过程）的F0大于8，遇热极敏感的的产品，可允许F0小于8,灭菌过程中，只需记录被灭菌物品的温度与时间，就可算出F0。F0相当

26、于以121热压灭菌时，杀死容器中全部微生物所需要的时间。 Fo值的计算对验证灭菌效果极为有用，同时Fo值要求测定灭菌物品内的实际温度，因此用Fo来监测灭菌效果具有重要意义。,F0值,对于湿热灭菌，参比温度规定为121，并设特别耐湿热的微生物指示剂(嗜热脂肪芽孢杆菌)的Z值为10，则,显然，F0值为一定灭菌温度(T)Z值为10所产生的灭菌效果与121Z值10所产生的灭菌效力相同时所相当的时间。也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死效力转换为灭菌物品完全暴露于121使微生物的致死效力。 灭菌过程中，只需记录灭菌物的温度与时间，就可算出F0，目前仅限于热压灭菌。,F0值的生物意义及应用,若Nt为

27、灭菌后希望达到的残存数，一般取Nt为10-6(百万分之一)即认为达到可靠的灭茵效果。则 F0值也可以认为是以相当于121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。,4影响F值与F0值的因素（1）温度 微小差别将使F0值发生显著的变化,保证温度测量的准确性。选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部。,(2)灭菌物品在灭菌器内的数量与排布(3)灭菌产品溶液粘度及容器充填量。(4)灭菌产品微生物污染数每个容器的含菌数控制在10以下（lg 10=1） 计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50，如规定F0为8 min，则实际操

28、作应控制到12 min为好,（三） 化学灭菌法用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。仅对繁殖体有效，不能杀灭芽孢。1气体灭菌法 环氧乙烷 置换、不可逆，易穿透塑料、纸板、固体粉末；可燃性、毒性、刺激性2.药液消毒法常用的有0.10.2新洁而灭溶液，约2苯酚或甲酚皂溶液，75酒精等。,（四）无菌操作法 某些药品加热灭菌后发生变质、变色或降低含量者 无菌操作室或无操作柜内进行。无菌操作室目前多采用层流空气洁净技术。 1无菌操作室的灭菌 甲醛、 丙二醇、乳酸、过氧醋酸等蒸气熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。 2.无菌操作 人、物、设备都要经过清洁、灭菌。,（五）无菌检查法直接接种法和薄膜过滤法 直

29、接接种法是将供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现浑浊或沉淀，并与阳性及阴性对照品比较。薄膜滤过法是取规定量供试品溶液经薄膜滤过器滤过后，接种于培养基上或直接用显微镜观察。具体操作方法以及在一些特殊情况下的变动，可详见中国药典2000年版附录中的无菌检查法。薄膜过滤用于无菌检查的突出优点，在于可滤过较大量的样品，滤过后的薄膜，即可接种于培养基中，或直接用显微镜观察，故此法灵敏度高，不易产生假阴性结果，检测次数减少，节省培养基，操作比较简单。,七、小体积注射剂的制备流程、工艺及影响因素,（一）制备流程 （二）制备工艺与影响因素1. 容器与处理(1) 容器的种类及式样玻璃为主，有

30、单剂量及多剂量两种 单剂量 安瓿 曲颈安瓿及粉末安瓿，体积有1、2、5、10、20 ml几种规格,多剂量的容器 具有橡胶塞的玻璃小瓶，有5、10、20、30、50ml几种规格。除用于灌装小剂量注射液外，亦可应用于注射用无菌粉末、疫苗和血清等生物制剂。两室玻璃小瓶 适于在溶液中不稳定的药物,（2）玻璃组成对注射剂质量的影响二氧化硅 中性玻璃，pH 中性或弱酸性注射剂含钡玻璃，耐碱性能好，碱性注射剂含锆玻璃，化学稳定性好，耐酸、耐碱，可用于各种注射液（3）玻璃容器的质量要求 低的膨胀系数、优良的耐热性、高度的化学稳定性、熔点较低。（4）安瓿的质量检查 物理检查、化学检查、装药试验,（5）安瓿的洗涤

31、,蒸瓶：灌水蒸煮灰尘、沙粒、玻璃表面的硅酸盐水解、洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次， 5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高） 气-水-气-水 （4-8次），大安瓿 最后一遍：滤过的注射用水,（6）安瓿的干燥、灭菌,干燥：120-140 C，2h灭菌：180 C，90分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用,2、注射剂的配制,（1）注射液的配制1）原料的质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制 不同批号原辅料投料：两人核对 结晶水，含量下降（灭菌），,2、注射剂的配制,2）配制用具的选择、处理配液缸清洗、灭菌,2、注射剂的配制,3）配制方法浓配法：杂质多、过滤时间稀配法：原料质量

32、好新鲜注射用水 12h半成品检测后，灌装。,2、注射剂的配制,3）配制方法活性碳：吸附：热原、色、药物助滤：,2、注射剂的配制,3）配制方法浓配法：原料+50%溶剂-加活性碳，调pH，加热-放冷，滤过，加至足量，滤过,3、注射液的滤过,（1）滤过机理 过筛作用，起过筛作用的介质有微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等； 深层截流，分离过程发生在介质的“内部”，砂滤棒、玻璃垂熔漏斗等； 滤饼滤过，固体粒子聚集在滤过介质表面上起滤饼作用，,（2）影响滤过因素操作压力越大则滤速越快 加压或减压滤液粘度越大，过滤速度越慢 趁热滤过滤材中毛细管半径越细，阻力增大，不易滤过。 助滤剂：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性炭等

33、,滤速与毛细管长度成反比，常采用预滤（3）滤器种类与特点 粗滤（预滤）及精滤（末端滤过）。粗滤滤器包括砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器包括垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。,砂滤棒：硅藻土滤棒主要成分为SiO2、Al2O3。粗号 500 ml/min中号 500300 ml/min细号300 ml/min以下。质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的滤过。,多孔素瓷滤棒白陶土烧结而成，质地致密，滤速慢，特别使用于低粘度液体的滤过。,价廉易得，滤速快但易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且可能改变药液pH值等。注射剂生产中一般作粗滤之用。砂滤棒使用后需用刷子刷洗表面，然

34、后用热水抽洗等处理。,钛滤器：是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成钛滤棒与钛滤片预滤材料。抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大,垂熔玻璃滤器：系用硬质玻璃细粉烧结而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。规格有16号精滤或膜滤前的预滤例如上海玻璃厂的垂熔玻璃滤过器，3号（1540 m）多用于常压滤过，4号（515 m）可用于减压或加压滤过，6号(2 m)作无菌滤过。,特点：化学稳定性强，对药液的pH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可以热压灭菌等。但价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过98 kPa。,微孔滤膜滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜

35、滤过介质。孔径从0.02514 m特点：孔径小、均匀、截留能力强；质地轻而薄(0.10.15 mm)而且孔隙率高(微孔体积占薄膜总体积的80%左右)，阻力小、滤速快，滤过时无介质脱落也不影响药液的pH值；滤膜吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染等。但易堵塞及有些纤维素类滤膜稳定性不理想。,注射剂的精滤或末端滤过除菌滤过，细菌、癌细胞、寄生虫等检验。制备及性能检查每种滤膜都有特定的气泡点，它是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。 目的检查过滤系统是否完整或滤膜是否破损检查已混淆的滤膜,应用常先预滤常用0.3um或0.22um做无菌滤过药液仍需进行灭菌处理种类醋酸纤维

36、素膜硝酸纤维素膜醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜聚酰胺(尼龙)膜聚四氟乙烯膜,微孔滤膜的滤过器： 圆盘形膜滤器 滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于防止膜的堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12 h(70)以上。安装时，滤膜上还可以加23层滤纸，以提高滤过效果。,超滤膜滤器：是有机高分子聚合物制成的多孔膜，能截流溶液中的高分子及胶体微粒，截留的粒径范围为110 nm，可除热原易出现浓差极化及产生次级膜,（4）注射液的滤过装置,高位静压滤过：质量好、慢,（4）注射液的滤过装置,减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量,加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压-无菌滤过,4、注射液的灌封

37、,1）灌注药液2）封口100级，灌立即封-减少污染,4、注射液的灌封,1）灌注药液剂量准确、药液不粘瓶、不污染增加装量试灌,4、注射液的灌封,2）封口拉封、顶封不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡,4、注射液的灌封,（1）手工灌封：单向活塞（2）机械 ：灌封机,影响灌封质量的因素主要有：剂量不准确封口不严大头(鼓泡) 瘪头焦头,部分针剂车间图片：,部分针剂车间图片：,5、注射剂的灭菌、检漏,（1）注射剂的灭菌灭菌效果-药物稳定性F0 8配制-灭菌 12h,5、注射液的灭菌、检漏,（2）检漏污染、泄漏抽真空-颜料溶液,八、注射液的质量检查与稳定性评价,（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑（二）热

38、原1、家兔法：与人一致对热原的反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素-凝聚反应操作简单、灵敏度高（10倍） 特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）,八、注射液的质量检查,（三）无菌检查（四）降压物质的检查（五）稳定性评价,九、注射液的印字、包装十、注射剂的举例,西咪替丁 1文献查阅,咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍,2溶解度试验 3西咪替丁的稳定性 4. 配制工艺研究 5处方设计和稳定性预测 处方及制法： 西咪替丁10g 2 mol/L HCL 10ml 20% NaOH适量 注射用水加至 1000ml，用砂滤棒及微孔滤膜滤过，灌封于2 ml安瓿，100C 30 min灭菌即得。,从结构分

39、析，西咪替丁含胍基及多个氮原子，具有碱性，酸性条件下能溶解，通过实验进一步了解其溶解性能。实验结果表明，西咪替丁在水中微溶，乙醇中溶解，稀盐酸中溶解。采用盐酸来增加溶解度较好，因为不会引入有机溶剂。关于盐酸的用量，进行了系列试验，盐酸浓度过低不能完全溶解，过高又会析出结晶。试验结果表明，10%的西咪替丁使用2 mol/L HCL 10ml，并用20% NaOH调节pH 4.26.0之间，既保证其溶解又能保证溶液的澄清，同时又符合注射剂对pH的要求。,处方设计完成以后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化，并预测其有效期。结果，上述注射液有效期暂定2年。6.质量标准、毒性实验

40、、药理实验与临床观察 实验表明西咪替丁注射液药效满意。在完成质量标准的制定后，即可投入大量生产。,第三节 大体积注射剂,一定义、种类与应用特点 1. 定义 通常称为输液(intravenous infusion)，是指由静脉滴注输入体内的大体积注射液，注射量从100 ml至数千ml。,2种类 （1）电解质输液 （2）营养输液 （3）胶体输液,3应用特点用于补充体液、电解质及营养，并作 为血浆代用液维持血压。 为不能从正常途径获得营养的患者提供全静脉营养创造里条件通过静脉迅速进入体内，抢救危重及急症病人,二、不同种类输液的质量要求1、无菌2、无热原3、澄明度4、等渗、偏等渗5、不加抑菌剂,三等渗

41、、等张及渗透压摩尔浓度的计算渗透压临床上输液渗透压摩尔浓度的计算正常范围为280310 mOsmol/L从临床的观点凡输液的毫渗透压摩尔浓度为298m0smol/L，则认为与血液等渗。,例1：要制备等渗氯化钠注射液1 000ml，需要多少克氯化钠? X=9 g，即1 000ml溶液中含9g氯化钠，与血浆等渗，故9 g/L或0.9%(g/ml)的氯化钠注射液，就是等渗溶液。,例2：临床上要求制备含Na+ 142 mOsmol/L，K+ 5 mOsmol/L，Ca2+ 2.5 mOsmol/L,Cl-152 mOsmol/L的注射液1 000ml，问用NaCl、KCl和CaCl22H2O来配制，各

42、应称取多少克?氯化钠的毫渗透压摩尔浓度 =1422=284 (mOsmol/L)氯化钾的毫渗透压摩尔浓度 =52=10(mOsmol/L)氯化钙的毫渗透压摩尔浓度 =53=15(mOsmol/L),所需NaCl、KCl和CaCl2的克数为:氯化钠的克数 = 284 58.8 2000 = 8.34g 氯化钾的克数 = 10 74.5 2000 = 0.37g氯化钙的克数 = 15 73.5 3000 = 0.37g,2.冰点降低法 血浆的冰点为-0.52，因此任何溶液,只要其冰点降低值为0.52，即与血浆等渗。 例1：用氯化钠配制1000 ml等渗溶液，问需要多少氯化钠? 从表中可以查得，1%

43、氯化钠溶液的冰点降低为0.58，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%：X%=0.58:0.52。解之得X为0.9%,即配制1000ml的等渗氯化钠溶液需9g氯化钠。,例2：配制100ml 1%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液? 式中，W配成等渗溶液所需加入药物的量(%,g/ml)；a未经调整的药物溶液的冰点下降度数；b用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度数。,3.氯化钠等渗当量法 药物的氯化钠等渗当量即与1 g药物呈等渗效应的氯化钠量。 W = 0.9 EX 6-14 式中，W配成等渗溶液所需加入氯化钠氯化钠的量(%,g/ml)；E1 g药物的氯化钠等渗当量

44、；X100 ml溶液中药物的克数。例如盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，若配制2%的盐酸麻黄碱溶液1000 ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少克？ W =（ 0.9 0.282）10 = 3.4（g）,4.等渗溶液与等张溶液 药物的等张浓度，可以用溶血法测定等渗不一定等张氯化钠或葡萄糖等许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近而普鲁卡因、甘油、尿素等药物的等渗与等张不同 在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。,四输液的制备（一） 工艺流程,加膜,扎铝盖,压

45、胶塞,盖铝盖,（二）容器及处理 1.玻璃输液瓶 选瓶，硬质中性玻璃、耐酸、 耐碱、耐药液腐蚀、能进行热压灭菌的特点。 水洗法、酸洗法、 碱洗法 2.塑料输液袋 聚氯乙烯或聚丙烯料等无毒塑料，可以热压灭菌、重量轻、运输方便、不易破损等优点。但湿气和空气可透过，影响储存期的质量。 塑料瓶与塑料袋均应经热原检查、毒性试验、抗原试验、变形试验及透气试验合格后才能使用。,3橡胶塞 富于弹性及柔软性，针头刺入和拔出后应立即闭合,并能耐受多次穿刺无碎屑脱落；具耐溶性,不致增加药液中的杂质；可耐受高温灭菌；有高度化学稳定性，不与药物成分发生相互作用；对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；无毒性及溶血作用

46、。,主要成分为天然橡胶辅料包括：填充剂如氧化锌、碳酸钙；硫化剂如硫磺；塑化剂如硬脂酸；促进剂如促剂M(硫基苯骈噻唑),促进剂TMTD(二硫化四甲基秋蓝姆)；防老剂如N-苯基-萘胺；润滑剂如石蜡、矿物油；着色剂如立德粉(硫化锌与硫酸钡的混合物),注射液与橡胶塞接触后,其中一些物质能进入药液,使药物出现异物或浑浊,有些药物与橡胶塞中的成分发生化学反应，或被吸附。因此,为了减少橡胶塞对药液的影响,一方面要加强橡胶塞的处理,同时还要衬垫薄膜即隔离膜。橡胶塞的处理，新橡胶塞先用0.5%1%的氢氧化钠或3%5%的碳酸钠溶液煮沸30 min,以除去表面的硬脂酸及硫化物，水洗掉碱以后,加1%盐酸溶液煮沸30

47、min，以除去表面的氧化锌、碳酸钙等，水洗掉酸以后，再用纯化水煮沸30 min,最后用注射用水洗净。,隔离膜 涤纶膜作用：防胶塞化学成分溶出特点对电解质无通透性理化性能稳定耐稀酸耐沸水耐高温压塞时不易破碎。,涤纶膜的处理：用95%乙醇浸泡812 h，使薄膜逐张散开，溶解醇溶性成分及使吸附的尘粒脱落，或放入纯化水中于112115加热处理1530 min，再用注射用水动态漂洗至漂洗水澄明度合格为止。对于某些碱性药液如碳酸氢钠,可考虑使用聚丙烯薄膜。,（三）制备要点(1)车间洁净度 (2)配液 必须用新鲜注射用水（12 h以内）；配制方法多采用浓配法，0.10.5%的活性炭吸附热原、杂质及色素。,(

48、3)滤过 加压三级滤过装置，即砂滤棒-垂熔玻璃滤球-微孔滤膜；末端滤过也可采用双层微孔滤膜，第一层孔径3 m，第二层孔径0.8 m；微孔滤膜后加上超滤，不仅除去尘粒、细菌，而且除去热原，提高了输液的质量。,(4)灌封 药液灌注加膜盖橡胶塞轧铝盖 (5)灭菌 从配液到灭菌不超过4 h灭菌采用热压灭菌预热时间2030 min灭菌温度维持30 min,五、 质量控制与稳定性评价对澄明度、热原、无菌的检查更为严格。药典规定大输液需检测不溶性微粒（10um,20粒/ml; 25um,2粒/ml)无菌除与小体积注射剂相同外，注重灭菌的工艺过程，经过验证的工艺参数（温度、时间、饱和蒸汽压、Fo值及其它关键参

49、数）均应达到要求。六举例（一）营养输液1糖类输液例：葡萄糖注射液(glucose injection),葡萄糖原料不纯浓配、加酸、加热、加活性炭严格控制灭菌温度与时间，同时调节溶液的pH在3.84.0。2复方18种氨基酸输液 处方设计 生产中的问题 澄明度：除了胱氨酸、酪氨酸外，均溶于水，影响澄明度的关键是原料药纯度。 稳定性：主要表现为含量下降和色泽变深, 通氮气除氧是保证颜色浅的关键因素，调节pH、加入抗氧剂、避免金属离子混入和避光保存有利于减少变色。,3静脉注射脂肪乳是一种浓缩的高能量肠外营养液体积小、能量高、对静脉无刺激等优点(1)原料和乳化剂的选择原料油一般选用植物油,如大豆油（中国

50、、瑞典）、红花油（美国）、棉子油（德国）等乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(pluronic F-68)等数种。一般以卵磷脂为好。,甘油、山梨醇用作等渗调节剂，不能用氯化钠、葡萄糖等4维生素和微量元素（二）电解质输液 碳酸氢钠注射液容易出现的问题： pH 升高，这主要是碳酸氢钠分解产生碳酸钠所致；澄明度不合格，这与原料药纯度、容器的腐蚀有关。,（三）血浆代用液 胶体输液右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉、409代血浆、氟碳乳剂 右旋糖酐是蔗糖发酵后产生的葡萄糖聚合物，中分子量、低分子量、小分子量中分子量右旋糖酐，可以提高血浆胶体渗透压，增加血容量，维持血压，治疗低血容量性休克外伤性出血性