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1、缺血性脑卒中的二级预防,内容提纲,缺血性卒中的流行病学,缺血性卒中的诊断,缺血性卒中的二级预防,临床实践中存在的问题,脑血管病是中国第一位死亡原因,脑卒中不断增加的人群,我国现存脑血管病患者700余万人，每年有150万-200万新发脑卒中患者，年发病率（116-219）/10万人口,中国脑血管病复发率持续攀升,中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56
2、.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,中国是脑卒中复发率最高的国家之一,中国卒中复发率更以平均每年7.6%的速度递增,缺血性卒中复发的危害,复发与类型有关动脉粥样硬化性者最高，腔隙梗死者最低，心源性/不明原因者居中复发卒中危害大病死率是首发的2倍，复发卒中30天内的病死率达20-30%50%非死亡复发卒中者有功能残疾复发导致残疾加重、死亡增加、住院时间延长和痴呆增加增加心脏病、血管性死亡和周围血管病（PAD）,卒中诊疗现状（中美比较）,数据来源：中国卒中国家登记数据库,缺血性卒中的诊断概 念,缺血性卒中: 神经系统组织的梗塞。同TIA一
3、样，缺血性卒中的定义不再武断的要求持续多长时间。不像TIA，缺血性卒中可以是症状性的，也可以是无症状性的。TIA: 由局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的一短暂发作性神经功能障碍，不伴有急性梗塞。,院前脑卒中的识别,卒中？,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,脑病变与血管病变检查,脑病变检查,血管病变检查,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,斑块性质检查,实验室及影像检查选择,所有患者都应做的检查,部分患者必要时可选择的检查,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,诊 断,急性起病,局灶性神经功能缺损,症状和体征持续数小时以上,脑CT或MRI排除脑出血和
4、其他病变,脑CT或MRI有责任梗死病灶,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,靶向: 有危险因素但没有卒中的人群。筛选脑血管病的高危个体，对未发病者提供相关危险因素的防治措施。,靶向:卒中病人。有过一次急性卒中事件包括TIA，脑梗死等,防止再次发生卒中所采取的防治措施。,一级预防,靶向: 整个人群。,健康促进,二级预防,卒中的预防水平,卒中二级预防,缺血性脑血管疾病的二级预防基本认识,卒中是可以预防的(下降80%)二级预防可减少卒中(下降50%)危险因素越多则受益越多预防是cost-effective卒中预防靠系统而非新技术AntihypertensivesStatinsAnti
5、platelet,ASA 卒中二级预防的内容,预防干预所降低的相对危险下降,-28,-43,-27,-15,-33,-67,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,降压,症状性颈动脉内膜剥离,他汀,抗栓,相对危险下降,Hankey, Lancet 1999;354:1457-63.,戒烟,抗凝,脑卒中二级预防的关键,缺血性卒中分型,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,缺血性卒中的病因：动脉粥样硬化血栓形成,与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(50%或50%但有易损斑块证据)在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶有至少一个以上卒中危险
6、因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据,21,缺血性卒中的病因：心源性,大面积脑梗死或多发梗死，符合栓塞病灶特点有高危或低危心源性栓塞的心脏病变不存在与急性梗死灶相对应或能解释病灶分布的颅内外大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞,缺血性卒中的病因：小/微血管病变,与临床症状相吻合的穿支动脉区急性孤立梗死灶；直径小于15mm有至少一个以上卒中危险因素；无局部动脉夹层、纤维肌营养不良、动脉炎或烟雾病等；无心源性栓塞证据；该穿支动脉的父动脉和供血动脉无粥样硬化性狭窄或闭塞（50%或50%但有易损斑块证据） 。,23,缺血性卒中的病因：其他原因,动脉夹层特殊感染动脉炎抗磷脂抗体综合症毒品相关血液病,缺血性
7、卒中的病因：原因不明,无确定病因：未发现可能的病因，除非再做更深入的检查；或者虽有但均为不确定病因。 难分类病因：存在一个以上肯定的发病原因，但每一病因都只是可能的证据，难以用单一病因解释。,25,依据病因的个体化二级预防措施,卒中二级预防策略“ASA”抗血小板药、他汀、降压药,Stroke. 2007;38:1110-1112,Antiplatelet抗血小板药,Antihypertensive降压药,Statins他汀,A,S,A,所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受“三大药物”的卒中二级预防策略抗血小板、降压和他汀的治疗,回顾缺血性卒中抗血小板治疗的循证历程,卒中二级预防抗血小板治疗
8、,Asia9 countries,Australia,Africa and Middle East3 countries,South America2 countries,North America3 countries,Europe17 countries,全球最大的卒中二级预防试验,32%的亚洲人群18%的中国人群,Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med, 2008,
9、359:1238-51,Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes,波立维(75mg) vs. 阿司匹林(50mg)+缓释双嘧达莫(400mg)波立维(10151) vs. 阿司匹林+缓释双嘧达莫(10181)平均随访2.5年,Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med, 2008,359:1238-5
10、1,2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林,IA,IA,IA,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺
11、血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160,最新,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,160(4.1),160-199 (4.1-5.2),200-239 (5.2-6.2),240-279 (6.2-7.2), 280(7.2),血清胆固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,流行病学研究显示：胆固醇水平与缺血性卒中相关,卒中二级预防他汀,.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N
12、Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,卒中/TIA,事件,单核细胞,病理学机制提示，胆固醇与卒中有相关性,2006年，SPARCL的发表使他汀防治卒中有据可依,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,主要终点：阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中再发风险,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,他汀，通过多种机制稳定逆转斑块,降脂,+,改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/
13、逆转斑块,37,可编辑,2008更新版他汀防治卒中/TIA中国专家共识,卒中二级预防危险分层及他汀治疗LDL-C目标值,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008;47:873-875,40%,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%,注：列表中红字部分是共识更新处,2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见,胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标是使LDL-C水平降至2.59mmol/L （100mg/dl ）以下或使LDL-C下降
14、幅度达到30%-40%。伴有多种危险因素（冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者）的缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C2.07mmol/L（80mg/dl ），应将LDL-C降至2.07mmol/L（80mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度40%。,IA,危险因素控制,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,最新,IA,Hunt, S.C. et al., in: Atherosclerosis a
15、nd Coronary Heart Disease, p. 209-35,基线舒张压水平(mm Hg),发生率/ 1,000患者年,卒中, 69,70-79,80-89,90-99,100-109, 110,5,10,15,20,30,40,25,35,45,随着血压升高，卒中风险均逐步增高,卒中二级预防降血压治疗,26.6%,30.2%,12.2%,24.7%,2.9%,6.1%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,知晓率,治疗率,控制率,1991年,2004年,我国高血压控制情况更是不容乐观,1991年、2004年中国居民营养与健康现状调查,提高对降压达标的重视程度，迫在眉睫！
16、,卒中的二级预防控制血压,60岁以上单纯SBP高者，血压下降12mmHg可减少危险36%VALUE研究证明血压的微小差别可有血管事件的显著差别PROGRESS中，血压下降9/4mmHg，卒中危险下降28%meta分析9项研究发现良好的降压可降低复发相对危险29%.血压下降5-6mmHg，可下降卒中危险42%。,降压是降压治疗获益的根本,降压治疗的主要获益源自降低血压本身控制血压和降低危险同样重要2007年ESC/ESH高血压防治指南,降压治疗的收益主要来自降压本身2005年中国高血压防治指南,2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见,建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件
17、复发的风险。在参考年龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到140/90mmHg，理想应达到130/80mmHg。降压治疗的收益主要来自降压本身建议选择单药或者联合用药进行抗高血压治疗。具体药物的选择何联合方案应个体化,IA,IIB,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,最新,IA,IIB,行为生活方式调整,吸烟: 应鼓励所有既往吸烟患者戒烟 (Class I, Level C). 酒精: 在卒中发病前饮酒过多者应停止或减少饮酒 (Class I, Level
18、 A). 肥胖: 降低体重适于所有体重过高的患者 (Class IIb, Level C). 活动: 一些证据提示躯体活动对各种心血管危险因素有益 (Class IIB, Level C).,2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见,对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量维持INR在2.0-3.0对于不能耐受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经
19、科杂志 2010；43（2）：154160,最新,IA,IA,IA,临床实践操作中的问题,？,应该何时启动二级预防？,Sub title,急诊室是二级预防的第一战线,卒中后应尽早启动二级预防，降低致残率 二级预防越早，病人的依从性越好 二级预防越早，病人的二级预防效果越好,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,TIA/小卒中后48h内发生卒中风险最高,Neurology 2005; 64: 817-20.,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的
20、卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内,应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,EXPRESS:尽早治疗，90天卒中总复发风险较延迟治疗显著下降80%,EXPRESS (2002-07),Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,P0.0001,前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者分别按延迟治疗和急诊治疗方案1个月随访时，急诊治疗组中49%的患者使用氯吡格雷+阿司匹林双联抗血
21、小板治疗等；延迟治疗组比例仅为10%延迟治疗相比，急诊治疗组并没有增加颅内出血或其他出血风险,Phase 1（延迟治疗）：TIA/小卒中发病后平均3天给予评估，平均20天给予治疗处方Phase 2（急诊治疗）：TIA/小卒中发病后紧急给予评估（平均1天）和干预（平均1天）,(32/310),(6/281),所有的抗血小板药物对所有人效果都一样吗？,卒中危险分层指导抗血小板药物使用 Essen评分,1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients
22、 at risk of ischaemic events Lancet 1996;348:1329-1339,基于CAPRIE卒中亚组开发的卒中预测模型,Diener HC, et al. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.,ESSEN3分的高危患者，预防卒中再发，氯吡格雷优于阿司匹林,CAPRIE ：缺血性卒中患者的ESSEN分析,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESSEN评分6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%
23、)，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),ESSEN评分的应用,高危，卒中风险4,中危，卒中风险4,氯吡格雷75mg/d,阿司匹林50-325mg/d,何时应用双抗血小板治疗？,在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,在卒中方面的获益最大,408(3.3%/年）,296(2.4%/年）,氯吡格雷加ASA显著减少所有卒中达28%（RRR）,安慰剂 +,The ACTIVE Investigators N
24、Engl J Med 2009;360,出血率,ns,氯吡格雷加ASA,ASA,氯吡格雷加ASA比,ASA,事件数,每100患者年的发生率,相对风险,95%,可信区间,P,-,值,大出血,251,2.0,16,2,1.3,1.5,7,1.2,9,-,1.9,2,0.001,严重出血,19,0,1.,5,12,2,1.0,1.5,7,1.2,5,-,1.9,8,0.001,致命性出血,4,2,0.3,2,7,0.2,1.56,0.9,6,-,2.,53,0.070,小出血,40,8,3.5,17,5,1.4,2.4,2,2.03,-,2.89,0.001,出血合计,101,4,9.7,65,1,
25、5.7,1.6,8,1.5,2,-,1.8,5,0.001,氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，显著增加大出血致命性出血的增多没有统计学显著性意义,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,事件数,每100患者年的发生率,脑卒中/TIA预防中抗血小板治疗的分层用药,临床描述,治疗方案,危险分层,Chin J Stroke, 2008, 12:880-888.,抗血小板治疗应该使用多长时间?,动脉粥样硬化血栓形成疾病患者3年事件率高达28.4%，是一年事件率的两倍！,* 所有的事件率经年龄和性别校正,European Heart Journal
26、Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,如无禁忌，抗血小板治疗应长期应用,缺血性卒中患者何时开始降压及降压目标？,症状性缺血性卒中急性期不宜降压病情稳定后（24周）开始降压治疗降压目标一般应该达到140/90mmHg，理想应达到130/80mmHg。双侧颅内或外大动脉重度狭窄患者不宜降压过度,他汀类药物用药注意？,他汀治疗脑出血风险小结,他汀相关的转氨酶异常的治疗及转归,他汀相关肝酶异常,3ULN不是他汀治疗禁忌症，无需停 药或调整剂量,3ULN减量/停药，肝酶多能恢复正常再次增加剂量或选用另一种他 汀，转氨酶不一定再次升高,中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419,肌病易感人群使用他汀前应监测肌酶,肾功能异常者甲状腺功能低下者个人或家族遗传性肌病史者既往他汀或贝特类药物肌损伤者既往肝病史和/或大量饮酒者对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断肌酶检查的必要性,卒中的危害性巨大，卒中具有多种危险因素卒中是可以预防的，预防必须是循证的病因分层是重要的发展方向卒中预防必须依靠系统来实现,总 结,72,可编辑,
