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1、神经系统疾病的生物化学检验,临床生化教研室,KEY POINTS,Structure and characteristics of blood brain barrier ; effects of nerve growth factor and neurotrophic factor.Metabolic features of nerve tissue and biochemical mechanism of neural degeneration.Pathology biochemistry change and neural biochemical analysis of common n
2、ervous diseases and mental disorder.Laboratory investigation of nervous system disease.,Major Objectives,了解神经系统的结构和功能，脑脊液的形成及神经递质的条件和分类。 熟悉神经递质的作用，血脑屏障的功能及脑脊液实验室检查指标。 掌握神经组织的生化代谢特点，神经精神疾病的生化机制及常见神经精神疾病的生物化学检验。,Major Objectives,重点神经递质的作用及神经组织的生化代谢特点，神经精神疾病的生化机制及常见神经精神疾病的生物化学检验。 难点神经递质的作用特点，神经精神疾病的生化机
3、制及常见神经系统疾病的生物化学检验。,Brief Contents,第一节 神经系统结构与功能概述 第二节 神经系统疾病常用的实验诊断方法 第三节 常见神经系统疾病的生物化学检验,第一节 神经系统结构与功能概述,一、神经系统的结构二、血脑屏障及脑脊液 三、神经生长因子与神经营养因子 四、中枢神经系统的生物化学基础五、神经病变的生化机制,一、神经系统的结构,神经组织由神经细胞和神经胶质细胞组成。神经细胞又称神经元，是神经系统结构和功能的基本单位，具有感受刺激、整合信息和传导神经冲动的能力。神经胶质细胞简称胶质细胞，广泛分布在神经系统中，无传导冲动的能力，对神经细胞起到支持、保护、分隔和营养的作用
4、。,二、血脑屏障及脑脊液,（一）血脑屏障 1.血脑屏障的结构 2.血脑屏障的作用 (二) 脑脊液 1.脑脊液的形成 2.脑脊液的功能,（一）血脑屏障,1.血脑屏障的结构 血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是由脑内毛细血管的内皮及内皮细胞之间的紧密连接、基膜以及神经胶质细胞突起形成的血管鞘构成。通过多物质的选择性通透，完成血液与脑组织之间的物质交换，保证了脑代谢和功能的正常运行。,（一）血脑屏障,2.血脑屏障的作用 渗透性受流体静压、渗透性梯度、脂溶性、电离程度以及胞膜的孔径等因素影响。（1）被动性扩散： （2）载体运输：最重要的是葡萄糖 （3）主动转运：如K+、Na+
5、、Ca+、Mg+等,血液中物质通过blood-CSF barrier情况：,(二) 脑脊液,1.脑脊液的形成 脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）极大部分由脑室脉络丛产生，少量由软膜、蛛网膜的毛细血管和脑细胞外液经过脑室的室管膜上皮渗出。 脉络丛的结构有3种成分：以毛细血管网为中心，周围为结缔组织，外表为室管膜上皮即脉络丛上皮。,(二) 脑脊液,2脑脊液的功能 （1）对脑组织保护作用，能有效的缓冲压力，避免震荡时对脑的冲击。 （2）在中枢神经系统内循环流动的脑脊液起着淋巴液的作用，营养附近的脑组织并运走部分代谢产物。 （3）脑脊液对维持脑组织的渗透压和酸碱平衡有着重要作用
6、。 （4）通过脑脊液循环，对颅内压力的调节有一定的作用。,三、神经生长因子与神经营养因子,NGF的主要生物学效应 1.对胚胎发育期神经元的作用 2.促进出生后神经元的发育生长 3.维持成熟神经元的存活 4.促进神经损伤的修复与再生作用 5.对神经变性性疾病的作用 6. NGF对肿瘤的潜在性治疗作用及在炎性疾病中的作用,三、神经生长因子与神经营养因子,神经营养因子（neurotrophic factors, NTFs）是一组能促进神经细胞生长、增殖，延长生存时间，并调节神经细胞分化和形态重塑的特异性内源性信号蛋白。 NTF是神经细胞发生中存活、分化的依赖因子，是发育成熟神经元功能的调控因子，是神
7、经元受损害或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子。,四、中枢神经系统的生物化学基础,（一）中枢神经递质 （二）神经组织的生化代谢特点,（一）中枢神经递质,神经递质（neurotransmitter）是神经元间或神经元与靶细胞（肌肉、腺细胞）间起信号传递作用的化学物质。神经末梢通过释放神经递质作用与靶细胞膜上的特异受体而发挥效应。 部分递质在突触处实际无传递信号的功能，不直接触发靶细胞的效应，只对其他递质引发的效应起调制作用，称为神经调质（neuromodulator）。,表15-2 神经递质的类型,表15-2 神经递质的类型,（二）神经组织的生化代谢特点,1.糖代谢 2.蛋白质和氨基酸的代谢
8、 3.脂类代谢 4.核酸代谢 5. 能量代谢,五、 神经病变的生化机制,1.基因突变 2.神经递质的异常 3.能量代谢缺陷4.钙超载-大量的钙离子内流5.自由基分子代谢6.其他:神经营养因子缺乏、神经内分泌生化的改变，微量元素与环境因素、药物性依赖作用及神经细胞凋亡等多种因素对神经、精神疾病的发生产生影响。,第二节 神经系统疾病常用的实验诊断方法,一、脑脊液一般检查 二、神经递质测定 三、脑脊液蛋白质和特殊的酶测定 四、分子生物学诊断,一、脑脊液一般检查,表15-4 脑脊液一般检查项目,二、神经递质测定,书P282.表15-5,三、脑脊液蛋白质和特殊的酶测定,(一) CSF蛋白质测定 （二）脑
9、脊液及血液中特殊酶测定,(一) CSF蛋白质测定,1. CSF蛋白质定量 2.蛋白质指数 3.蛋白质电泳 4. 脑脊液中其他蛋白测定,1. CSF蛋白质定量,不同部位CSF蛋白质含量不同：腰池穿刺液为150450mg/L；脑池脑脊液为100250mg/L；脑室脑脊液为50150mg/L。CSF蛋白质定量常用方法有分光光度法、免疫学方法及电泳法等。CSF蛋白质增高多见于椎管梗阻，颅内感染、出血、占位性病变及神经根病变等。,2.蛋白质指数,3.蛋白质电泳,表15-7 脑脊液电泳各组分及意义,4. 脑脊液中其他蛋白测定,胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein
10、, GFAP） S100蛋白 P400蛋白 髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein, MBP） 寡克隆区带 -淀粉样蛋白（-Amyloid）,（二）脑脊液及血液中特殊酶测定,神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）脑型肌酸激酶（CKBB） 其它酶类,其它酶类,表15-8 CSF中酶及其作用的作用,四、分子生物学诊断,目前，常用于神经、精神疾病的基因检测技术有基因探针杂交技术、聚合酶链反应技术（PCR）、PCR限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）、PCR单链构象多态性分析（PCR-SSCP）、PCR-测序分析等。随着研究的不断深入，
11、相信分子诊断技术对揭示神经、精神疾病的病因学具有特异的临床意义和深远的研究前景。,第三节 常见神经系统疾病的生物化学检验,一、帕金森病二、阿尔茨海默病三、精神分裂症四、情感障碍性精神病 五、肝豆状核变性六、缺血缺氧性脑病 七、神经肌肉疾病,帕金森病,一、帕金森病,（一）病理和可能发病机制（二）帕金森病的神经生化改变及生物化学检验,（一）帕金森病病理和可能发病机制,（二）帕金森病的神经生化改变及生物化学检验,黑质多巴胺神经递质的改变 神经肽的改变 其他神经递质的改变铁代谢障碍 酶的改变,阿尔茨海默病,二、阿尔茨海默病,（一）病理和可能发病机制 （二）阿尔茨海默病的神经生化及生物化学检验,（一）阿
12、尔茨海默病病理和可能发病机制,阿尔茨海默病特征性病理改变主要变现为神经元颗粒空泡变性、软脑膜和皮质血管壁淀粉样蛋白变性，以及以淀粉样蛋白(-amyloid protein, AP)为核心的细胞外老年斑（senile plaques, SP）和神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。其中，SP和NFT涉及AD病理生理和病因，是AD研究热点之一。,阿尔茨海默病脑组织的病理改变,阿尔茨海默病脑组织的病理改变,（一）阿尔茨海默病病理和可能发病机制,表15-10 与阿尔茨海默病发生相关基因,（二）阿尔茨海默病的神经生化及生物化学检验,淀粉样蛋白（AP）tau蛋白 神经
13、递质 Alz-50,精神分裂症,三、精神分裂症,（一）病理和可能发病机制 （二）精神分裂症的神经生化及生物化学检验,（一）病理和可能发病机制,多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。遗传因素对精神分裂症的发生十分重要。在精神分裂症研究中引起最多关注的候选基因是多巴胺受体基因，其中多巴胺D2受体和D3受体是多巴胺领域的重点研究方向。5-羟色胺是另一个研究较多的候选基因，被怀疑为与精神分裂症相关的候选基因还有-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、神经营养因子3（NT-3）等 。,（二）精神分裂症的神经生化及生物化学检验,多巴胺及其代谢产物测定 5-羟色胺及其代谢产物测定 兴奋性氨基酸的
14、测定 其他生化研究,四、情感障碍性精神病,（一）病理和可能发病机制 （二）情感障碍性精神病的神经生化及生物化学检验,（一）病理和可能发病机制,目前研究认为遗传学因素、神经生化、神经内分泌、神经免疫学及心理社会因素等与该病发病机制有关。 其中生物胺与情感障碍的关系是迄今为止研究最多、了解较深的领域之一。而去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）被认为与情感障碍的关系最为密切。,（一）病理和可能发病机制,表15-11 抑郁症患者神经递质及其代谢产物的变化,NE：去甲肾上腺素；MHPG：3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇；HVA：高香草酸,（二）情感障碍性精神病的神经生化及生物化学检验,神经递质的研究
15、 与神经递质有关酶的研究 其他研究,五、肝豆状核变性,肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，特征是铜蓝蛋白合成不足及胆道铜排泄障碍。（一）病理和可能发病机制 （二）肝豆状核变性的神经生化及生物化学检验,（一）病理和可能发病机制,肝豆状核变性为常染色体隐性单基因遗传疾病，其基因定位于13q14-21。由于患者体内缺乏血浆铜蓝蛋白，不能与铜结合，随后大量铜沉积于肝、脑、肾脏和角膜等，导致铜代谢障碍并引起一系列相应脏器功能和组织上的损伤。其发病机制存在多种假说，目前较为肯定的是由于铜蓝蛋白合成障碍、胆道排铜障碍及溶酶
16、体缺陷，导致铜在体内沉积。,（二）肝豆状核变性的神经生化及生物化学检验,血清铜蓝蛋白（CP）和铜氧化酶活性 血清铜 尿铜 肝铜 肝肾功能,六、缺血缺氧性脑病,（一）病理和可能发病机制 （二）缺血缺氧性脑病的神经生化及生物化学检验,（一）病理和可能发病机制,脑缺血缺氧发生时神经细胞的改变早于星形细胞和内皮细胞。缺血的神经细胞早期发生线粒体水肿及嵴结构紊乱，胞浆中出现小空泡。水肿使离子梯度丧失，此时即刻恢复再灌注仍是可逆的，若缺血进一步延续则细胞皱缩、核移位，直至出现染色质积聚、微管断裂、核蛋白弥散、星形细胞肿胀等。,（一）病理和可能发病机制,脑组织缺氧时，一方面因渗透性改变，脑细胞产生急性细胞内
17、肿胀及细胞周围水肿，引起继发的退变和坏死。另一方面脑缺氧可致脑内微循环障碍，颅内压增高，脑代谢率下降。此时，如缺氧状态不能改善，或微循环障碍不能纠正，则水肿继续发展，长期的脑水肿可因颅内压增高引起呼吸抑制，从而进一步促进脑缺氧，形成恶性循环，导致缺血缺氧性脑病的发生。,（二）缺血缺氧性脑病的神经生化及生物化学检验,核苷酸能量衰竭 乳酸中毒 钙离子异常 自由基生成过多 兴奋性氨基酸过度释放,七、神经肌肉疾病,（一）进行性肌营养不良症的病理和可能发病机制 （二）进行性肌营养不良症的神经生化及生物化学检验,进行性肌营养不良症,（一）进行性肌营养不良症的病理和可能发病机制,进行性肌营养不良症的病因及发
18、病机制极为复杂，遗传因素即病理基因所引起的一系列酶及生化改变在发病中起主导作用。其中假肥大型进行性肌营养不良症（DMD）的研究较明确，DMD是由于X-连锁隐性遗传，XP21基因缺陷所致。,（一）进行性肌营养不良症的病理和可能发病机制,该基因仅在肌细胞及脑细胞中表达，全长2500Kb，含有79个外显子，编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin, Dys），Dys是一个分子量高达430KD的巨大蛋白质分子，由3685个氨基酸残基组成，位于肌细胞膜的内层，是一种细胞骨架蛋白，在骨骼肌和心肌细胞膜中起支架作用，维持肌纤维的完整性和抗牵拉作用。肌纤维缺乏Dys，引起肌膜功能障碍，使大量游离Ca2+、高浓度的细胞外液和补体进入肌纤维内，肌细胞内酶被释放，蛋白质流失，激活补体，导致肌原纤维变性、坏死，被吞噬细胞吞噬、清除，故出现肌萎缩和无力。,（二）进行性肌营养不良症的神经生化及生物化学检验,蛋白质改变 酶类改变 其他生化指标的改变基因检测,A Deeper Look,神经精神疾病的分子遗传学机制研究。神经精神疾病的特征性标志及分子诊断。重要链接1. SFN The society for Neuroscience2. 神经科学中心 http:/neuroscience.ucdavis.edu/about3. 脑科学期刊(English)http:/ 4. 中华神经学杂志,THE END,
